3. О СОЗДАНИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
3. О СОЗДАНИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых, более активных и безопасных препаратов. Путь их от химического соединения до лекарственного средства представлен на схеме 1.1.
В последнее время в получении новых лекарственных средств все большее значение приобретают фундаментальные исследования. Они касаются не только химических (теоретической химии, физической химии и др.), но и сугубо биологических проблем. Успехи молекулярной биологии, молекулярной генетики, молекулярной фармакологии стали существенным образом сказываться на таком прикладном аспекте фармакологии, как создание новых препаратов. Действительно, открытие многих эндогенных лигандов, вторичных передатчиков, пресинаптических рецепторов, нейромодуляторов, выделение отдельных рецепторов, разработка методов исследования функции ионных каналов и связывания веществ с рецепторами, успехи генной инженерии и т.п. - все это сыграло решающую роль в определении наиболее перспективных направлений конструирования новых лекарственных средств.
Большая значимость фармакодинамических исследований для решения прикладных задач современной фармакологии очевидна. Так, открытие механизма действия нестероидных противовоспалительных средств принципиально изменило пути поиска и оценки таких препаратов. Новое направление в фармакологии связано с выделением, широким исследованием и внедрением в медицинскую практику простагландинов. Открытие системы простациклин- тромбоксан явилось серьезной научной основой для целенаправленного поиска и практического применения антиагрегантов. Выделение энкефалинов и эндорфинов стимулировало исследования по синтезу и изучению опиоидных пептидов с разным спектром рецепторного действия. Установление роли протонового насоса в секреции хлористоводородной кислоты желудка привело к созданию неизвестных ранее препаратов - ингибиторов протонового насоса. Открытие эндотелиального релаксирующего фактора (NO) позволило
Схема 1.1. Последовательность создания и внедрения лекарственных средств.
Примечание. МЗ РФ - Министерство здравоохранения РФ.
объяснить механизм сосудорасширяющего действия м-холиномиметиков. Эти работы способствовали также выяснению механизма вазодилатирующего эффекта нитроглицерина и натрия нитропруссида, что важно для дальнейших поисков новых физиологически активных соединений. Исследование механизмов фибринолиза позволило создать ценный избирательно действующий фибринолитик - тканевый активатор профибринолизина. Таких примеров можно привести много.
Создание лекарственных средств обычно начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое содружество которых является основой для «конструирования» новых препаратов.
Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям.
I. Химический синтез препаратов А. Направленный синтез:
1) воспроизведение биогенных веществ;
2) создание антиметаболитов;
3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью;
4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство;
5) сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами;
6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ).
Б. Эмпирический путь:
1) случайные находки;
2) скрининг.
II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:
1) животного происхождения;
2) растительного происхождения;
3) из минералов.
III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизне- деятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная ин- женерия)
Как уже отмечалось, в настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах. Так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, γ-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения.
Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов) также привел к получению новых лекарственных средств. Принцип создания антиметаболитов заключается в синтезе структурных аналогов естественных метаболитов, оказывающих противоположное метаболитам действие. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой (см. ниже), необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами. Изменяя структуру фрагментов молекулы ацетилхолина, также можно получить его антагонисты. Ниже
приведено строение ацетилхолина и его антагониста - ганглиоблокатора гигрония. В обоих случаях имеется явная структурная аналогия в каждой из пар соединений.
Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств - химическая модификация соединений с известной биологической активностью. Главная задача таких исследований заключается в создании новых препаратов (более активных, менее токсичных), выгодно отличающихся от уже известных. Исходными соединениями могут служить естественные вещества растительного (рис. I.8) и животного происхождения, а также синтетические вещества. Так, на основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечника, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени влияющие на водно-солевой обмен, чем их прототип. Известны сотни синтезированных сульфаниламидов, барбитуратов и других соединений, из которых лишь отдельные вещества, структура которых обеспечивает необходимые фармакотерапевтические свойства, внедрены в медицинскую практику. Подобные исследования рядов соединений направлены также на решение одной из основных проблем фармакологии - выяснение зависимости между химическим строением веществ, их физико-химическими свойствами и биологической активностью. Установление таких закономерностей позволяет проводить синтез препаратов более целенаправленно. При этом важно выяснить, какие химические группировки и особенности структуры определяют основные эффекты действия исследуемых веществ.
В последние годы наметились новые подходы к созданию лекарственных препаратов. За основу берется не биологически активное вещество, как это делалось ранее, а субстрат, с которым оно взаимодействует (рецептор, фермент и т.п.). Для таких исследований необходимы максимально подробные данные о трехмерной структуре тех макромолекул, которые являются основной «мишенью» для препарата. В настоящее время имеется банк таких данных, включающих значительное число ферментов и нуклеиновых кислот. Прогрессу в этом направлении способствовал ряд факторов. Прежде всего был усовершенствован рентгеноструктурный анализ, а также разработана спектроскопия, основанная на ядерно-магнитном резонансе. Последний метод открыл принципиально новые возможности, так как позволил устанавливать трехмерную структуру веществ в растворе, т.е. в некристаллическом состоянии. Существенным моментом явилось и то, что с помощью генной инженерии удалось получить достаточное количество субстратов для подробного химического и физико-химического исследования.
Используя имеющиеся данные о свойствах многих макромолекул, удается с помощью компьютеров моделировать их структуру. Это дает четкое представление о геометрии не только всей молекулы, но и ее активных центров, взаимодействующих с лигандами. Исследуются особенности топографии поверхности
Рис. I.8. (I-IV) Получение препаратов из растительного сырья и создание их синтетических заменителей (на примере курареподобных средств).
I. Первоначально из ряда растений Южной Америки индейцами был выделен стрельный яд - кураре, вызывающий паралич скелетных мышц.
а, б - растения, из которых получают кураре; в - высушенные тыквенные горшочки с кураре и орудия охоты индейцев; г - охота с помощью кураре. В длинные трубки (духовые ружья) индейцы помещали маленькие легкие стрелы с остриями, смазанными кураре; энергичным выдохом охотник посылал стрелу в цель; из места попадания стрелы кураре всасывалось, наступал паралич мышц, и животное становилось добычей охотников.
II. В 1935 г. было установлено химическое строение одного из основных алкалоидов кураре - тубокурарина.
III. В медицине очищенное кураре, содержащее смесь алкалоидов (препараты курарин, интокострин), начали применять с 1942 г. Затем стали использовать раствор алкалоида тубокурарина хлорида (лекарственный препарат известен также под названием «тубарин»). Тубокурарина хлорид применяют для расслабления скелетных мышц при проведении хирургических операций.
IV. В дальнейшем были получены многие синтетические курареподобные средства. При их создании исходили из структуры тубокурарина хлорида, имеющего 2 катионных центра (N+- N+), расположенных на определенном расстоянии друг от друга.
субстрата, характер его структурных элементов и возможные виды межатомного взаимодействия с эндогенными веществами или ксенобиотиками. С другой стороны, компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и субстрате должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом. До сих пор о таких возможностях можно было только мечтать, сейчас это становится реальностью.
Генная инженерия открывает дополнительные возможности исследования значимости отдельных компонентов рецептора для их специфического связывания с агонистами или антагонистами. Этими методами удается создавать комплексы с отдельными субъединицами рецепторов, субстраты без предполагаемых мест связывания лигандов, белковые структуры с нарушенным составом или последовательностью аминокислот и т.д.
Не приходится сомневаться в том, что мы находимся на пороге принципиальных изменений в тактике создания новых препаратов.
Привлекает внимание возможность создания новых препаратов на основе изучения их химических превращений в организме. Эти исследования развиваются в двух направлениях. Первое направление связано с созданием так называемых пролекарств. Они представляют собой либо комплексы «вещество-носитель - активное вещество», либо являются биопрекурзорами.
При создании комплексов «вещество-носитель-активное вещество» чаще всего имеется в виду направленный транспорт. «Вещество-носитель» обычно соединяется с активным веществом за счет ковалентных связей. Высвобождается активное соединение под влиянием соответствующих ферментов на месте действия вещества. Желательно, чтобы носитель распознавался клеткой-«мишенью». В этом случае можно добиться значительной избирательности действия.
Функцию носителей могут выполнять белки, пептиды и другие соединения. Так, например, можно получить моноклональные антитела к специфическим антигенам эпителия молочных желез. Такие антитела-носители в комплексе с противобластомными средствами, очевидно, могут быть испытаны при лечении диссеминированного рака молочной железы. Из пептидных гормонов в качестве носителя представляет интерес β-меланотропин, который распознается злокачественными клетками меланомы. Гликопротеины могут довольно избирательно взаимодействовать с гепатоцитами и некоторыми клетками гепатомы.
Избирательное расширение почечных сосудов наблюдается при использовании γ-глутамил-ДОФА, который подвергается в почках метаболическим превращениям, приводящим к высвобождению дофамина.
Иногда «вещества-носители» используют для транспорта препаратов через биологические мембраны. Так, известно, что ампициллин плохо всасывается из кишечника (около 40%). Его эстерифицированное липофильное пролекарство - бакампициллин - абсорбируется из пищеварительного тракта на 98-99%. Сам бакампициллин неактивен; противомикробная активность проявляется только при отщеплении эстеразами в сыворотке крови ампициллина.
Для облегчения прохождения через биологические барьеры обычно используют липофильные соединения. Помимо уже приведенного примера, можно назвать цетиловый эфир γ-аминомасляная кислота (ГАМК), который в отличие от ГАМК легко проникает в ткани мозга. Хорошо проходит через роговую оболочку глаза фармакологически инертный дипивалиновый эфир адреналина. В тканях глаза он подвергается энзиматическому гидролизу, что приводит к локальному образованию адреналина. В связи с этим дипивалиновый эфир адреналина, названный дипивефрином, оказался эффективным при лечении глаукомы.
Другая разновидность пролекарств получила название биопрекурзоров (или метаболических прекурзоров). В отличие от комплекса «вещество-носитель- активное вещество», основанного на временной связи обоих компонентов, биопрекурзор представляет собой новое химическое вещество. В организме из него образуется другое соединение - метаболит, который и является активным веществом. Примеры образования в организме активных метаболитов хорошо известны (пронтозил-сульфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-ДОФА-до- фамин и др.). По этому же принципу был синтезирован про-2-РАМ, который в отличие от 2-РАМ хорошо проникает в ЦНС, где высвобождается активный реактиватор ацетилхолинэстеразы 2-РАМ.
Помимо повышения селективности действия, увеличения липофильности и соответственно биодоступности, пролекарства могут быть использованы
для создания водорастворимых препаратов (для парентерального введения), а также для устранения нежелательных органолептических и физико-химических свойств.
Второе направление, основанное на исследовании биотрансформации веществ, предусматривает изучение механизмов их химических превращений. Знание ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Так, например, синтезированы ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и другие антихолинэстеразные средства), которые усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина. Получены также ингибиторы фермента МАО, участвующей в инактивации норадреналина, дофамина, серотонина (к ним относятся антидепрессант ниаламид и др.). Известны вещества, которые индуцируют (усиливают) синтез ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (например, фенобарбитал).
Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Ряд препаратов был введен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так, снижение уровня сахара крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к синтезу их производных с выраженными гипогликемическими свойствами. Сейчас они широко применяются при лечении сахарного диабета (бутамид и аналогичные ему препараты). Действие тетурама (антабуса), используемого при лечении алкоголизма, также было обнаружено случайно в связи с его применением в промышленном производстве при изготовлении резины.
Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг 1 . В этом случае любые химические соединения, которые могут быть предназначены и для немедицинских целей, проверяют на биологическую активность с использованием разнообразных методик. Скрининг - весьма трудоемкий и малоэффективный путь эмпирического поиска лекарственных веществ. Однако иногда он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать.
В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья (растительного, животного происхождения и из минералов; табл. I.2). Таким путем получены многие широко применяемые медикаменты не только в виде более или менее очищенных препаратов (галеновы, новогаленовы, органопрепараты), но также в виде индивидуальных химических соединений (алкалоиды 2 , гликозиды 3). Так, из опия выделяют алкалоиды морфин, кодеин, папаверин, из раувольфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды дигитоксин, дигоксин, из ряда эндокринных желез - гормоны.
1 От англ. to screen - просеивать.
2 Алкалоиды - азотистые органические соединения, содержащиеся главным образом в растениях. Свободные алкалоиды представляют собой основания [отсюда название алкалоидов: al-qili (арабск.) - щелочь, eidos (греч.) - вид]. В растениях они обычно содержатся в виде солей. Многие алкалоиды обладают высокой биологической активностью (морфин, атропин, пилокарпин, никотин и др.).
3 Гликозиды - группа органических соединений растительного происхождения, распадающихся при воздействии ферментов или кислот на сахар, или гликон (от греч. glykys - сладкий), и несахаристую часть, или агликон. Ряд гликозидов используется в качестве лекарственных средств (строфантин, дигоксин и др.).
Таблица I.2. Препараты природного происхождения
Некоторые лекарственные вещества являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.
Успешное развитие этого пути привело к созданию современной биотехнологии, заложившей основы для создания нового поколения лекарственных средств. В фармацевтической промышленности уже сейчас происходят большие изменения, а в ближайшей перспективе ожидаются радикальные перемены. Связано это с бурным развитием биотехнологии. В принципе биотехнология была известна давно. Уже в 40-е годы ХХ в. стали получать пенициллин методом ферментации из культуры определенных видов плесневого гриба пенициллиум. Эта технология была использована и при биосинтезе других антибиотиков. Однако в середине 70-х годов произошел резкий скачок в развитии биотехнологии. Это связано с двумя крупными открытиями: разработкой гибридомной технологии (клеточная инженерия) и метода рекомбинантных ДНК (генная инженерия), которые и определили прогресс современной биотехнологии.
Биотехнология - это мультидисциплина, в развитии которой большую роль играют молекулярная биология, включая молекулярную генетику, иммунология, различные области химии и ряд технических дисциплин. Основным содержанием биотехнологии является использование в промышленности биологических систем и процессов. Обычно для получения необходимых соединений используют микроорганизмы, культуры клеток, ткани растений и животных.
На основе биотехнологии удалось создать десятки новых лекарственных средств. Так, получены инсулин человека; гормон роста; интерфероны; интерлейкин-2; факторы роста, регулирующие гемопоэз - эритропоэтин, филграстим, молграмостим; антикоагулянт лепирудин (ре- комбинантный вариант гирудина); фибринолитик урокиназа; тканевый активатор профибринолизина алтеплаза; противолейкемический препарат L-аспарагиназа и многие другие.
Большой интерес представляют также моноклональные антитела, которые могут быть использованы при лечении опухолей (например, препарат этой группы трастузумаб эффективен при раке молочной железы, а ритуксимаб - при лимфогранулематозе). К группе моноклональных антител относится также антиагрегант абциксимаб. Кроме того, моноклональные антитела находят применение в качестве антидотов, в частности, при интоксикации дигоксином и другими сердечными гликозидами. Один из таких антидотов выпускается под названием Digoxin immune fab (Digibind).
Совершенно очевидно, что роль и перспективы биотехнологии в отношении создания препаратов новых поколений очень велики.
При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования.
Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия). Так, лечебное действие противомикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства - на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями. Кроме того, желательно располагать сведениями об особенностях действия веществ на фоне тех патологических состояний, при которых они могут быть использованы (например, при атеросклерозе, инфаркте миокарда, воспалении). Это направление, как уже отмечалось, получило название «патологической фармакологии». К сожалению, существующие экспериментальные модели редко полностью соответствуют тому, что наблюдается в клинике. Тем не менее они в какой-то мере имитируют условия, в которых назначают лекарственные средства, и тем самым приближают экспериментальную фармакологию к практической медицине.
Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ. Это очень важный этап, так как решающее слово в оценке новых лекарственных средств принадлежит клиницистам. Большая роль в этих исследованиях отводится клини- ческим фармакологам, основной задачей которых являются клиническое изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ, в том числе новых препаратов, и разработка на этой основе наиболее эффективных и безвредных методов их применения.
При клиническом испытании новых лекарственных средств следует исходить из ряда принципов (табл. I.3). Прежде всего их необходимо исследовать на значительном контингенте больных. Во многих странах этому часто предшествует испытание на здоровых (добровольцах). Очень важно, чтобы каждое новое вещество сравнивалось с хорошо известными препаратами той же группы (например,
Таблица I.3. Принципы клинического исследования новых лекарственных средств (их фар- макотерапевтической эффективности, побочных и токсических эффектов)
опиоидные анальгетики - с морфином, сердечные гликозиды - со строфантином и гликозидами наперстянки). Новое лекарственное средство обязательно должно отличаться от имеющихся в лучшую сторону.
При клиническом испытании веществ необходимо использовать объективные методы, позволяющие количественно оценить наблюдаемые эффекты. Комплексное исследование с использованием большого набора адекватных методик - еще одно из требований, предъявляемых к клиническим испытаниям фармакологических веществ.
В случаях, когда в эффективности веществ существенную роль может играть элемент суггестии (внушения), используют плацебо 1 - лекарственные формы, которые по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитируют принимаемый препарат, но не содержат лекарственного вещества (состоят лишь из индифферентных формообразующих веществ). При «слепом контроле» в неизвестной для больного последовательности чередуют лекарственное вещество и плацебо. Только лечащий врач знает, когда больной принимает плацебо. При «двойном слепом контроле» об этом информировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач). Такой принцип исследования веществ позволяет особенно объективно оценить их действие, так как при ряде патологических состояний (например, при некоторых болях) плацебо может давать положительный эффект у значительной части больных.
Достоверность данных, полученных разными методами, должна быть подтверждена статистически.
Важным элементом клинического исследования новых препаратов является соблюдение этических принципов. Например, необходимо согласие пациентов на включение их в определенную программу изучения нового лекарственного средства. Нельзя проводить испытания на детях, беременных женщинах, пациентах с психическими заболеваниями. Применение плацебо исключено, если заболевание угрожает жизни. Однако решать эти вопросы не всегда просто, так как в интересах больных иногда приходится идти на определенный риск. Для решения этих задач существуют специальные этические комитеты, которые рас-
1 От лат. placeo - понравлюсь.
сматривают соответствующие аспекты при проведении испытаний новых лекарственных средств.
В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы.
1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие ис- следования выполняли клинические фармакологи.
2-я фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100-200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.
3-я фаза. Клиническое (рандомизированное 1 контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране это Фармакологический комитет МЗ РФ, решения которого утверждаются министром здравоохранения.
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТИТЕТ
ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ
И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
(ГОУ ВПО НГМУ РОСЗДРАВА)
Кафедра фармацевтической химии
К УРСОВ АЯ РАБОТА
по фармацевтической химии
на тему: «Создание и испытание новых лекарственных препаратов»
Выполнила: студентка 4 курса заочного
отделения фармацевтического факультета
(сокращенная форма обучения на базе ВХО)
Кунденко Диана Александровна
Проверила: Пашкова Л.В.
Новосибирск 2012
1. Этапы процесса создания нового лекарственного препарата. Стабильность и сроки хранения лекарственных средств
2. Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP
3. Количественный анализ смесей без предварительного разделения компонентов физико-химическими методами
4. Система контроля качества в условиях химико-фармацевтических заводов и фабрик
5. Основные задачи и особенности биофармацевтического анализа
6. Виды государственных стандартов. Требования общих стандартов к лекарственным формам
7. Кислота хлористоводородная: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение
8. Кислород: физические свойства, подлинность, доброкачественность, количественное определение, применение, хранение
9. Висмута нитрат основной: физические свойства, испытание на подлинность, количественное определение, применение, хранение
10. Препараты соединений магния, применяемые в медицинской практике: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение
11. Препараты железа и его соединений: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение
12. Фармакопейные радиоактивные препараты: подлинность, установление радиохимического состава, удельная активность
1. Этапы процесса создания нового лекарственного препарата. Стабильность и сроки хранения лекарственных средств
Создание лекарственных препаратов - длительный процесс, включающий несколько основных этапов - от прогнозирования до реализации в аптеке.
Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями, Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Разработка нового ЛВ включает следующие стадии:
1) Замысел создания нового ЛВ. Возникает обычно в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже на этой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые, по мнению специалистов, могут быть потенциально биологически активными веществами.
2) Синтез предварительно отобранных структур. На этой стадии так же осуществляется отбор, в результате которого вещества и т.д., не подвергаются дальнейшему исследованию.
3) Фармакологический скрининг и доклинические испытания. Основной этап, во время которого отсеиваются неперспективные вещества, синтезированные на предыдущем этапе.
4) Клиническая проверка. Ее выполняют только для перспективных БАВ, которые прошли все этапы фармакологического скрининга.
5) Разработка технологии производства нового ЛВ и более рациональной ЛФ.
6) Подготовка нормативной документации, включающей способы контроля качества как самого ЛВ, так и его ЛФ.
7) Внедрение ЛВ в промышленное производство и отработка всех стадийного получения в заводских условиях.
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;
Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура фармакологическое действие».
Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств сульфаниламиды.
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ.
Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2 гистаминовых рецепторов. Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии). Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов. После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.
Различные ЛС имеют разные сроки годности. Срок годности - это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государственного стандарта качества. Стабильность (устойчивость) лекарственного вещества (ЛВ) и его качество тесно связаны между собой. Критерием стабильности служит сохранение качества ЛВ. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения ЛВ. Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств ЛВ. Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 месяцев в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.
Под сроком годности ЛС понимают период времени, в течение которого они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик соответствовать требованиям ГФ или ФС, в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, предусмотренных указанными статьями.
По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без пере контроля качества и соответствующего изменение установленного срока годности.
Процессы, происходящие при хранении ЛС, могут привести к изменению их химического состава или физических свойств (образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния). Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия.
Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических и биологических процессов. На эти процессы большое влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха и другие факторы.
К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС, относятся: поглощение и потеря воды; изменение фазового состояния, например плавление, испарение или сублимация, расслаивание, укрупнение частиц дисперсной фазы и др. Так, при хранении легколетучих веществ (раствор аммиака, бромкамфара, йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться содержание ЛВ в лекарственной форме.
Химические процессы протекают в виде реакций гидролиза, окисления-восстановления, рацемизации, образования высокомолекулярных соединений. Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению стабильности ЛС и инфицированию человека.
Лекарства чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические вещества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.
Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки. Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стекла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминазина, эрготала, викасола, витаминов, антибиотиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.
Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией.
Используют два метода стабилизации лекарств - физический и химический.
Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды. В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и при хранении. Например, используется сублимационная сушка термолабильных веществ. Так, водный раствор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1 - 2 сут, в то время как обезвоженный препарат активен в течение 2 - 3 лет. Ампулирование растворов можно осуществлять в токе инертных газов. Возможно нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а также микрокапсулирование.
Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ - стабилизаторов. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для лекарств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. Таким образом, стабилизация лекарств - комплексная проблема, включающая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.
2. Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).
Клинические испытания лекарственных средств включают систематическое изучение исследуемого препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для определения его эффективности и безопасности.
Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.
Клиническое исследование (испытание) лекарственного средство - это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на исследователя. Как правило, спонсором являются фармацевтические компании - разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добровольцы) должны получить информацию о сути и возможных последствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в порядке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного персонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни пациента, а также по желанию пациента или его законного представителя руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавливаются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекарства, а также нарушения этических норм.
Первый этап клинических испытаний ЛС осуществляется на 30 - 50 добровольцах. Следующий этап - расширенные испытания на базе 2 - 5 клиник с привлечением большого числа (нескольких тысяч) больных. При этом заполняются индивидуальные карты больных с подробным описанием результатов различных исследований - анализов крови, мочи, УЗИ и др.
Каждое лекарственное средство проходит 4 фазы (этапа) клинических исследований.
Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся нетерапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.
Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa -- это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb -- это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цель -- доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.
Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем 1000-3000 человек). Основная цель - получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы - двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат:
Более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;
Обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);
Эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;
Более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;
При комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.
Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д. и таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.
Если лекарственное средство собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II. Наиболее часто на практике проводят открытое исследование, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения).
При испытании простым слепым методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании двойного слепого метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания (в современном клиническом исследовании нового лекарственного средства участвуют четыре стороны: спонсор исследования (чаще всего это фармацевтическая компания-производитель), монитор - контрактная исследовательская организация, врач-исследователь, пациент). Кроме того, возможны тройные слепые исследования, когда ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает его данные, не знают назначенного лечения у конкретного пациента.
Если врачи будут знать, какой пациент лечится каким средством, они непроизвольно могут давать оценки лечению в зависимости от своих предпочтений или объяснений. Применение слепых методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов. Если больной знает, что он получает новое многообещающее лекарство, то эффект лечения может быть связан с его успокоением, удовлетворенностью тем, что достигнуто самое желанное лечение из возможных.
Плацебо (лат. placere - нравиться, цениться) обозначает препарат, заведомо не обладающий никакими целебными свойствами.Большой энциклопедический словарь определяет плацебо как «лекарственную форму, содержащую нейтральные вещества. Применяют для изучения роли внушения в лечебном эффекте какого-либо лекарственного вещества, в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов». качество лекарственный препарат фармацевтический
Негативные плацебо-эффекты носят название ноцебо. Если пациент знает, какие побочные действия имеются у препарата, то в 77 % случаев они возникают у него, когда он принимает плацебо. Вера в тот или иной эффект может обусловить появление побочного действия. Согласно комментарию Всемирной медицинской ассоциации к статье 29 Хельсинкской декларации, «…применение плацебо оправданно, если это не приведет к повышению риска причинения серьезного либо необратимого ущерба здоровью…», то есть если больной не останется без эффективного лечения.
Существует термин «полные слепые исследования», когда все стороны исследования не имеют информации о типе лечения у конкретного больного до завершения анализа полученных результатов.
Рандомизированные контролируемые испытанияслужат стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Для исследования сначала отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Группы формируются случайным образом (рандомизация) путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Это означает, что пациенты одной группы будут в среднем обладать теми же характеристиками, что и пациенты другой. Кроме того, до проведения рандомизации следует убедиться в том, что характеристики заболевания, о которых известно, что они сильно влияют на исход, встречаются в экспериментальных и контрольных группах с одинаковой частотой. Для этого надо сначала распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только затем рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе - стратифицированная рандомизация. Экспериментальная группа (группа лечения) подвергается вмешательству, которое, как ожидается, будет полезным. Контрольная группа (группа сравнения) находится в точно таких же условиях, как и первая, за исключением того, что ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству.
3. Количественный анализ смесей без предварительного разделения компонентов физико-химическими методами
Физико-химические методы приобретают все большее значение для целей объективной идентификации и количественного определения лекарственных веществ. Наиболее доступны для использования в фармацевтическом анализе фотометрические методы, в частности спектрофотометрия в ИК- и УФ-областях, фотометрия в видимой области спектра и их различные модификации. Эти методы включены в Государственную фармакопею, в Международную фармакопею и национальные фармакопеи многих стран, а также в другие нормативные документы. Фармакопейные статьи, представляющие собой государственные стандарты, содержащие перечень показателей и методов, используемых для контроля качества лекарственного средства.
Физико-химические методы анализа имеют ряд преимуществ перед классическими химическими методами. Они основаны на использовании как физических, так и химических свойств веществ и в большинстве случаев отличаются экспрессностью, избирательностью, высокой чувствительностью, возможностью унификации и автоматизации.
Включению разработанных методик в нормативные документы предшествуют широкие исследования в области фармацевтического анализа. Число выполненных и опубликованных работ по использованию фотометрических методов огромно.
Для установления подлинности лекарственных веществ фармакопеи используют, наряду с прочими физическими и химическими методами, ИК-спектроскопию - метод, обеспечивающий наиболее объективную идентификацию. ИК-спектры испытуемых лекарственных веществ сравнивают либо с полученным в тех же условиях спектром стандартного образца, либо с прилагаемым спектром, снятым ранее для данного лекарственного вещества.
Наряду с ИК-спектроскопией в анализе лекарственных веществ используют различные варианты УФ-спектрофотометрии органических соединений. В первых работах в данном направлении обобщено состояние и намечены перспективы использования этого метода. Сформулированы подходы к применению УФ-спектрофотометрии в стандартизации лекарств, разработаны различные способы выполнения анализа. В представленных в фармакопеях и другой нормативной документации методах испытаний на подлинность идентификацию осуществляют обычно по общепринятым параметрам УФ-спектров - длине волн максимумов и минимумов светопоглощения и по удельному показателю поглощения. Для этой цели могут быть использованы также такие параметры, как положение и полуширина полосы поглощения, фактор асимметрии, интегральная интенсивность, сила осциллятора. При контроле по этим параметрам повышается специфичность качественного анализа.
В ряде случаев для фотометрического определения лекарственных веществ используют видимую область спектра. Анализ основан на проведении цветных реакций с последующим измерением оптической плотности на спектрофотометрах и фотоколориметрах.
В фармацевтическом анализе спектрофотометрию в УФ - и видимой областях нередко сочетают с методами разделения (тонкослойная и другие виды хроматографии).
Как известно, повышенной точностью обладают дифференциальные методы фотометрических измерений, осуществляемые с использованием раствора сравнения, содержащего определенное количество стандартного образца испытуемого вещества. Такой прием приводит к расширению рабочей области шкалы прибора, позволяет увеличить концентрацию анализируемых растворов и, в конечном счете, повышает точность определения.
4. Система контроля качества в условиях химико-фармацевтических заводов и фабрик
Производитель лекарственных средств должен организовать производство так, что лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия.
Для достижения этой цели на предприятии-производителе должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию работы по GMP, контроль качества и систему анализа рисков.
Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации.
Цель контроля качества - не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества. Деятельность по контролю качества не ограничивается только работой лаборатории, а включает в себя также проведение исследований, проверок и участие в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом контроля качества является его независимость от производственных подразделений.
Основные требования к контролю качества:
Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, на расфасованной и готовой продукции;
Проведение испытаний аттестованными методами;
Составление протоколов, подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме;
Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.
На каждом предприятии изготовителе должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений.
Для лекарственных препаратов регламентируется надлежащая микробиологическая чистота. Загрязнение микроорганизмами может происходить на разных стадиях производства. Поэтому испытания на микробиологическую чистоту осуществляются на всех стадиях получения ЛС. Основными источниками микробной контаминации являются сырье, вода, оборудование, воздух производственных помещений, упаковка готовой продукции, персонал. Для количественного определения содержания микроорганизмов в воздухе используются различные методы отбора проб: фильтрация, осаждение в жидкостях, осаждение на твердые среды. Для оценки микробиологической чистоты проводят испытания на стерильность.
При определении стерильности ЛС, обладающих выраженным антибактериальным действием, бактериостатическими, фунгистатическими свойствами, а также лекарственных средств, содержащих консерванты или разлитых в емкости более 100 мл, используют метод мембранной фильтрации.
При контроле стерильности лекарственных форм в-лактамных антибиотиков возможно использование в качестве альтернативного метода прямого посева с применением фермента пенициллиназы в количестве, достаточном для полной инактивации испытуемого антибиотика.
Применение метода мембранной фильтрации основано на пропускании ЛС через полимерную мембрану. При этом микроорганизмы остаются на поверхности мембраны. Далее мембрану помещают в соответствующую питательную среду и наблюдают образование колоний при инкубировании.
Для подсчета жизнеспособных микроорганизмов обычно используют мембраны из эфиров целлюлозы (нитроцеллюлозы, ацетоцеллюлозы и смешанных эфиров целлюлозы) с размером пор 0,45 мкм.
Техника проведения испытаний на микробиологическую чистоту лекарственных средств с использованием метода мембранной фильтрации приведена в дополнении к ФС «Испытание на микробиологическую чистоту» от 28 декабря 1995 г.
Качество лекарственных средств можно с уверенностью гарантировать, если на всех этапах жизненного цикла лекарственных препаратов строго соблюдаются все правила обращения, в частности проведения доклинических и клинических исследований, производства, оптовой и розничной реализации фармацевтической продукции.
5. Основные задачи и особенности биофармацевтического анализа
Биофармацевтический анализ - новое перспективное направление фармацевтической химии. Задачей биофармацевтического анализа является разработка способов выделения, очистки, идентификации и количественного определения лекарственных веществ и их метаболитов в таких биологических жидкостях, как моча, слюна, кровь, плазма или сыворотка крови и др. Только на основе применения таких методик можно выполнять биофармацевтические исследования, т.е. изучать вопросы всасывания, транспорта и выведения лекарственных веществ, его биологическую доступность, процессы метаболизма. Все это позволяет предупреждать возможное токсическое воздействие лекарственных средств, разрабатывать оптимальные режимы фармакотерапии и контролировать процесс лечения. Особенно важно определять в биологических жидкостях концентрацию лекарственного вещества, когда они наряду с терапевтическим эффектом проявляют токсичность. Необходимо также контролировать содержание лекарственных веществ в биологических жидкостях больных, страдающих желудочно-кишечными заболеваниями и заболеваниями печени и почек. При таких заболеваниях изменяются процессы всасывания, нарушаются метаболические процессы, замедляется выведение лекарственных веществ из организма.
Биологические жидкости - очень сложные объекты для выполнения анализа. Они представляют собой многокомпонентные смеси, включающие большое число неорганических и органических соединений различной химической структуры: микроэлементы, аминокислоты, полипептиды, белки, ферменты и др. Их концентрация колеблется от 10 мг/мл до нескольких нанограммов. Даже в такой относительно простой физиологической жидкости, как моча, идентифицировано несколько сотен органических соединений. Всякий биологический объект - очень динамичная система. Ее состояние и химический состав зависят от индивидуальных особенностей организма, воздействия факторов внешней среды (состав пищи, физическая и психическая нагрузка и т.д.). Все это еще в большей степени усложняет выполнение биофармацевтического анализа, так как на фоне столь большого количества сложных по химическому строению органических веществ нужно определять нередко очень малые концентрации ЛВ. Вводимые в биологические жидкости ЛВ в процессе биологической трансформации образуют метаболиты, количество которых нередко исчисляется несколькими десятками. Выделение этих веществ из сложных смесей, разделение на индивидуальные компоненты и установление химического состава - задача необычайно трудная.
Таким образом, можно выделить следующие особенности биофармацевтического анализа:
1. Объекты исследования представляют собой многокомпонентные смеси соединений.
2. Количества определяемых веществ, как правило, исчисляются микрограммами и даже нанограммами.
3. Исследуемые лекарственные вещества и их метаболиты находятся в среде, состоящей из большого числа природных соединений (белков, ферментов и др.).
4. Условия выделения, очистки и анализа исследуемых веществ зависят от вида биологической жидкости, подвергаемой исследованию.
Помимо теоретического значения, которое имеют исследования в области биофармацевтического анализа для изучения вновь создаваемых лекарственных веществ, несомненна и практическая роль этой отрасли знаний.
Следовательно, биофармацевтический анализ представляет собой своеобразный инструмент, необходимый для проведения не только биофармацевтических, но и фармакокинетических исследований.
6. Виды государственных стандартов. Требования общих стандартов к лекарственным формам
Под стандартизацией качества продукции понимают процесс установления и применения стандартов. Стандартом называют эталон или образец, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов. Стандарт как нормативный документ устанавливает комплекс норм или требований к объекту стандартизации. Применение стандартов способствует улучшению качества продукции.
В Российской Федерации установлены следующие категории нормативных документов НД: Государственные стандарты (ГОСТ), отраслевые стандарты (ОСТ), республиканские стандарты (РС.Т) и технические условия (ТУ). Стандартами на ЛС являются ФС, ТУ, регламентирующие их качество, а также производственные регламенты, нормирующие их технологию. ФС - нормативные документы, определяющие комплекс норм качества и методы их определения. Эти документы обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность ЛС, а также постоянство и единообразие их производства независимо от серии. Основным документом, нормирующим качество выпускаемых в нашей стране лекарств, является Государственная фармакопея (ГФ). Нормативными документами, отражающими дополнительные технические требования к производству, контролю, хранению, маркировке, упаковке, транспортировке ЛС, являются отраслевые стандарты (ОСТы).
С июня 2000 г. в России введен в действие отраслевой стандарт «Правила организации производства и контроля качества ЛС». Это стандарт, идентичный международным правилам GМР.
Кроме указанного стандарта, обеспечивающего получение качественных ЛС, введен в действие стандарт, нормирующий качество ЛС, регламентирующий порядок создания новой и совершенствования действующей нормативной документации на ЛС. Он утвержден МЗ РФ 1 ноября 2001 г. (приказ №388), зарегистрирован Минюстом РФ 16 ноября 2001 г. и представляет собой отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Ранее действовавший стандарт ОСТ 42-506-96 утратил свою силу.Цель создания отраслевого стандарта - установление категорий и единого порядка разработки, изложения, оформления, экспертизы, согласования, обозначения и утверждения стандартов качества ЛС. Требования данного стандарта являются обязательными для организаций-разработчиков, предприятий-изготовителей ЛС, организаций и учреждений, осуществляющих экспертизу стандартов качества отечественных ЛС, независимо от ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности.
Во вновь утвержденном ОСТе произведено изменение категорий стандартов качества ЛС. Стандарт качества лекарственного средства - это нормативный документ (НД), содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества ЛС. Он должен обеспечивать разработку эффективного и безопасного ЛС.
Новый ОСТ предусматривает наличие двух категорий стандартов качества:
Государственные стандарты качества лекарственных средств (ГСКЛС), к которым относятся: общая фармакопейная статья (ОФС) и фармакопейная статья (ФС);
Стандарт качества (СКЛС); фармакопейная статья предприятия (ФСП).
ОФС содержит основные общие требования к лекарственной форме или описание стандартных методов контроля ЛС. ОФС включает перечень нормируемых показателей и методов испытаний конкретной ЛФ или описание методов анализа ЛС, требования к реактивам, титрованным растворам, индикаторам.
ФС содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства (с учетом его ЛФ), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей.
Лекарственное лечение неразрывно связано с лекарственной формой. В связи с тем, что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъявляются следующие общие требования:
Соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной ЛФ и соответствующая фармакокинетика;
Равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования;
Стабильность в процессе срока хранения;
Соответствие нормам микробной контаминации, при необходимости консервирования;
Удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса;
Компактность.
ОФС и ФС разрабатываются и пересматриваются через 5 лет Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС, а на иммунобиологические препараты - Национальным органом контроля МИБП.
ОФС и ФС составляют Государственную фармакопею (ГФ), которая издается Минздравом РФ и подлежит переизданию каждые 5 лет. Государственная фармакопея - это сборник государственных стандартов качества ЛС, имеющий законодательный характер.
7. Кислота хлористоводородная: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение
Кислота хлористоводородная разведенная (Acidum hydrochloridum dilutum) - бесцветная прозрачная жидкость кислой реакции. плотность, плотность раствора 1,038-1,039 г/см3, объемная доля 8,2-8,4 %
Кислота хлористоводородная (Acidum hydrochloridum) - бесцветная прозрачная летучая жидкость со своеобразным запахом. Плотность 1,122-1,124 г/см3 , объемная доля 24,8-25,2 %.
Лекарственные препараты кислоты хлористоводородной смешиваются с водой и этанолом во всех соотношениях. Отличаются они только по содержанию хлороводорода и соответственно по плотности.
Хлорид-ион можно обнаружить с помощю нитрата серебра по образованию нерастворимого в воде и в растворе азотной кислоты, но растворимого в растворе аммиака осадка хлорида серебра:
HCl+H2O->AgClv+HNO3
AgCl+2NH3*H2O->2Cl+2H2O
Еще один способ обнаружения хлорид-иона основан на выделении свободного хлора при нагревании лекарственных препаратов с диоксида марганца:
4HCl+MnO2->Cl2?+MnCl2+2H2O
Хлор обнаруживается по запаху.
Определяют содержание хлороводорода в лекарственных препаратах кислоты хлористоводородной методом кислотно-основного титрования, титруя раствором гидроксида натрия в присутствии индикатора метилового оранжевого:
HCl+NaOH->NaCl+H2O
Испытания на чистоту. Соляная кислота может содержать примеси тяжелых металлов, главным образом в виде солей железа (II) и железа (III). Эти примеси могут попасть в ЛС из материала аппарата, в котором получают кислоту. Обнаружить присутствие солей железа можно следующими реакциями:
FeCl3 + K4>KFeFe(CN)6v + 3KCl
FeCl2 + K3>KFeFe(CN)6v + 2KCl
Из двух последних реакций видно, что состав образующихся осадков идентичен. Это было установлено сравнительно недавно. Ранее полагали, что образуются два индивидуальных соединения - берлинская лазурь и турнбулева синь.
Если хлористый водород получают по реакции между водородом и хлором, то в качестве примеси может быть обнаружен хлор. Его определение в растворе проводят, добавляя калия йодид в присутствии хлороформа, который приобретает фиолетовую окраску в результате концентрирования в нем выделяющегося йода:
Cl2 + 2KI> I2 + 2 KCl
При получении хлористого водорода по реакции:
2NaCl(ТВ) + H2SO4(КОНЦ) > Na2SO4(ТВ) + 2 HCl^
В ЛС возможны примеси сульфитов и сульфатов. Примесь сернистой кислоты можно обнаружить при добавлении йода и раствора крахмала. При этом происходит восстановление йода:H2SO3 + I2 + H2O > H2SO4 + 2HI и синяя окраска йодокрахмального комплекса исчезает.
При добавлении раствора хлорида бария образуется белый осадок сульфата бария:
H2SO4 + BaCl2 > BaSO4 + HCl
Если соляная кислота была получена с использованием серной кислоты, в качестве весьма нежелательной примеси может присутствовать и мышьяк.
Количественное определение. Концентрацию соляной кислоты можно определить двумя методами:
1). методом нейтрализации (титрование щелочью по метиловому оранжевому - фармакопейный метод):
HCl + NaOH> NaCl + H2O
2) аргентометрическим методом по хлорид-иону:
HCl + AgNO3> AgClv + HNO3
Кислота хлористоводородная применялась ранее как лекарственное средство при недостаточной кислотности желудочного сока. Назначают внутрь 2-4 раза в день во время еды по 10-15 капель (на?-1/2 стакана воды).
Титрованные растворы хлористоводородной кислоты с молярной концентрацией 0,01 - 1 моль/л используются в фармацевтическом анализе. Хранение: в закрытых емкостях из стекла или другого инертного материала при температуре ниже 30 °С.
Применяют кислоту хлористоводородную разведенную при недостаточной кислотности желудочного сока. Назначают внутрь 2-4 раза в день во время еды по 10-15 капель (на?-1/2 стакана воды) Если она прописана без обозначения концентрации, всегда отпускают кислоту хлористоводородную разведенную; 6 % раствор кислоты используют при лечении чесотки по Демьяновичу.
Условия хранения:
Список Б. В сухом месте. В склянках с притертыми пробками. Для медицинских целей применяют разведенную хлористоводородную кислоту.
8. Кислород: физические свойства, подлинность, доброкачественность, количественное определение, применение, хранение
Кислород - Oxygenium. Простое вещество кислород состоит из неполярных молекул О2 (дикислород) с у,р-связью, устойчивая аллотропная форма существования элемента в свободном виде.
Бесцветный газ, в жидком состоянии - светло-голубой, в твердом - синий.
Составная часть воздуха: 20,94% по объему, 23,13% по массе. Из жидкого воздуха кислород выкипает после азота N2.
На воздухе поддерживает горение
Малорастворим в воде (31 мл/ 1 л Н2О при 20 °С), но несколько лучше, чем N2.
Подлинность кислорода определяют внесением в струю газа тлеющей лучины, которая при этом вспыхивает и горит ярким пламенем.
К отверстию газоотводной трубки необходимо изредка подносить тлеющую лучину, и как только она начнет вспыхивать, следует приподнять трубку, затем опустить ее в кристаллизатор с водой и подвести под цилиндр. Поступающий кислород заполняет цилиндр, вытесняя воду.
В один из цилиндров с N2O вносят тлеющую лучину, она вспыхивает и горит ярким пламенем.
Для отличия кислорода от другого газообразного препарата - азота закиси (диазота оксид) смешивают равные объемы кислорода и оксида азота. Смесь газов окрашивается в оранжево-красный цвет вследствие образования диоксида азота: 2NO+O2-> 2NO2
Азота закись указанной реакции не дает. В процессе промышленного производства кислород может загрязняться примесями других газов.
Оценка на чистоту: во всех испытаниях на чистоту примесь других газов устанавливают, пропуская определенное количество кислорода (со скоростью 4 л/ч) через 100 мл раствора реактива.
Кислород должен быть нейтральным. Наличие газообразных примесей кислотного и основного характера устанавливают колориметрическим методом (изменение окраски раствора индикатора метилового красного)
Примесь углерода (II) обнаруживается пропускание кислорода через аммиачный раствор нитрата серебра. Потемнение свидетельствует о восстановлении серебра оксида углерода:
CO+2[ Ag(NH3)2]NO3+2H2O -> 2Agv+(NH4)CO3+2NH4NO3
Наличие примеси диоксида углерода устанавливают по образованию опалесценции при пропускании кислорода через раствор гидроксида бария:
CO2+Ba(OH)2 -> BaCO3v+H2O
Отсутствие примесей озона и других окисляющих веществ устанавливают, пропуская кислород через раствор иодидиа калия, к которому добавлен раствор крахмала и капля ледяной уксусной кислоты. Раствор должен оставаться бесцветным. Появление синей окраски свидетельствует о наличии примеси озона:
2KI+O3+H2O -> I2+2KOH+O2 ?
Количественное определение. Все способы количественного определения кислорода основаны на взаимодействии с легко окисляющимися веществами. Для этого может быть использована медь. Кислород пропускают через раствор, содержащий смесь растворов хлорида аммония и аммиака (аммиачный буферный раствор, рН = 9,25 ±1). Туда же помещают кусочки медной проволоки диаметром около 1 мм. Медь окисляется кислородом:
Образующийся оксид меди (II) взаимодействует с аммиаком с образованием ярко-синего аммиаката меди (II):
CuO + 2 NH3 + 2 NH4CI > Cl2 + H2O
Применение. В медицине кислород применяют для приготовления кислородных водных и воздушных ванн, для вдыхания больными - «медицинский газ». Для общей анестезии в виде ингаляционного наркоза используют смесь кислорода и малотоксичного циклопропана.
Кислород применяют при заболеваниях, сопровождающихся кислородной недостаточностью (гипоксии). Ингаляциями кислорода пользуются при заболеваниях органов дыхания (пневмонии, отеке легких), сердечно-сосудистой системы (сердечной недостаточности, коронарной недостаточности), отравлениях оксидом углерода (II), синильной кислотой, удушающими веществами (хлором С12, фосгеном СОС12). Назначают для вдыхания смесь 40-60 % кислорода и воздуха со скоростью 4-5 л/мин. Используют также карбоген - смесь 95 % кислорода и 5 % диоксида углерода.
При гипербарической оксигенации кислород применяют под давлением 1,2-2 атм в специальных барокамерах. Установлена высокая эффективность этого метода в хирургии, интенсивной терапии тяжелых заболеваний, при отравлениях. При этом улучшается кислородное насыщение тканей и гемодинамика. Обычно проводят один сеанс вдень (40-60 мин), продолжительность лечения - 8 - 10 сеансов.
Используется также метод энтеральной оксигенотерапии путем введения в желудок кислородной пены, применяемой в виде кислородного коктейля. Коктейль готовят пропусканием кислорода под небольшим давлением через белок куриного яйца, к которому добавляют настой шиповника, глюкозу, витамины группы В и С, настои лекарственных растений. В качестве пенообразователя могут быть использованы фруктовые соки, концентрат хлебного кваса. Коктейль применяется для улучшения обменных процессов в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Хранение. В аптеках кислород хранят в баллонах синего цвета объемом 27-50 л, вмещающих 4-7,5 м3 газа под давлением 100-150 атм. Резьбу редуктора баллона нельзя смазывать жиром или органическими маслами (возможно самовозгорание). Смазкой служит только тальк («мыльный камень» - минерал, относящийся к слоистым силикатам). Кислород отпускают из аптек в специальных подушках, снабженных воронкообразным мундштуком для вдыхания.
Подобные документы
Стабильность, как фактор качества лекарственных средств. Физические, химические и биологические процессы, протекающие при их хранении. Влияние условий получения на стабильность лекарств. Классификация групп ЛС. Срок годности и период переконтроля.
презентация , добавлен 26.10.2016
Цель эпидемиологических экспериментальных исследований. Этапы создания лекарственного средства. Стандарты, в соответствии с которыми проводятся клинические испытания и представляются их результаты. Многоцентровое клиническое исследование лекарств.
презентация , добавлен 16.03.2015
Этапы разработки лекарственных препаратов. Цель проведения клинических исследований. Их основные показатели. Типовые дизайны клинического исследования. Испытание фармакологических и лекарственных средств. Исследование биодоступности и биоэквивалентности.
презентация , добавлен 27.03.2015
Помещение и условия хранения фармацевтической продукции. Особенности контроля качества лекарственных средств, правила Good Storage Practice. Обеспечение качества лекарственных препаратов и средств в аптечных организациях, их выборочный контроль.
реферат , добавлен 16.09.2010
Физические и химические процессы, происходящие при хранении лекарственных средств. Влияние условий получения, степени чистоты и химического состава упаковочного материала на стабильность лекарственных средств. Хранение ЛФ, изготавливаемых в аптеках.
реферат , добавлен 16.11.2010
Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.
курсовая работа , добавлен 07.04.2016
Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.
презентация , добавлен 06.10.2017
Стандартизация лекарственных средств. Нормативные требования к качеству препаратов. Определение подлинности сырья как задача практической фармакогнозии. Уровни контроля лекарственного растительного сырья. Исследование лекарственного препарата "Дентос".
презентация , добавлен 29.01.2017
Проблема фальсификации лекарственных средств. Классификация фальсифицированных лекарств. Распространение контрафактной продукции в Украине. Трамадол и его свойства. Исследование лекарственного препарата методами БИК-спектроскопии и УФ-спектрофотометрии.
курсовая работа , добавлен 10.11.2011
Государственная гарантия качества лекарственных средств, ее социальная значимость для охраны здоровья населения. Физико-химические свойства фармацевтических продуктов и материалов; организационно-правовые и технологические условия и стандарты их хранения.
В женском организме в небольшом количестве имеются мужские гормоны андрогены, отвечающие за нормализацию менструального цикла и рост волос в интимных зонах. При высокой выработке гормона у женщин начинают появляться залысины в области висков, а также повышается растительность на других участках тела. Бороться с таким процессом призваны антиандрогенные препараты для женщин, которые мы рассмотрим ниже.
При андрогенной алопеции назначают специальные лекарства
«Андрокур»
Данный лекарственный препарат имеет таблетированную форму выпуска. Его основным назначением является блокирование рецепторов андрогенов. У представительниц женского пола он имеет следующие показания к использованию:
Андрокур приводит к ослаблению влияния андрогена на женский организм
- появление растительности на лице и теле;
- себорея;
- угревая болезнь.
«Андрокур» приводит к ослаблению влияния андрогена на женский организм, а также способствует устранению патологических изменений в виде повышенной растительности.
Дозировка и продолжительность курса лечения лекарством должны определяться строго врачом. Препарат запрещено применять у лиц, страдающих следующими патологиями:
- затяжная депрессия;
- тромбозы;
- печеночные патологии;
- сахарный диабет.
Прием лекарственного средства также противопоказан в период беременности и грудного вскармливания у женского пола.
Среди побочных явлений, которые отмечаются на фоне приема препарата, следует выделить аллергические реакции, сопровождаемые сыпью, боли в области живота, чувство тошноты, апатичное состояние. Так как медикамент может приводить к снижению концентрации внимания, в период лечения им следует воздержаться от управления транспортными средствами, а также занятием деятельности, требующей быстрой реакции и концентрации.
«Визанна»
Визанна должна назначаться только врачом
Медикамент имеет такие показания к применению, как эндометриоз. Также он назначается при возникновении повышенной растительности на теле, которая вызвана выработкой в больших количествах андрогенов в женском организме.
Это достаточно серьезный препарат с большим списком противопоказаний, поэтому без назначений врача его не используют. «Визанна» противопоказана при наличии таких патологий, как патологии сердечно-сосудистой системы, печени, внутренние кровотечения, желтуха. Также лекарственное средство не назначают при наличии сахарного диабета, тромбофлебите, дефиците лактазы.
Обычно препарат принимают раз в сутки с равным количеством временного интервала между приемами. Длительность лечения должно определяться строго врачом.
Препарат может приводить к таким осложнениям, как влагалищные кровотечения, боли в голове, возникновение депрессивного состояния.
«Марвелон»
У Марвелона большой список противопоказаний и побочных действий
Данный медикамент относится к контрацептивам, который может быть использован в терапии у женщин при появлении повышенной растительности на фоне гипервыработке андрогенов в организме. Длительность приема и дозировка лекарства должны определяться исключительно специалистом.
У «Марвелона» большой список противопоказаний и побочных действий. Препарат нельзя принимать в следующих случаях:
- вагинальные кровотечения;
- сахарный диабет;
- частые, сильные головные боли;
- тяжелые печеночные патологии;
- панкреатит;
- никотиновая зависимость у лиц старше 35 лет;
- недостаточность лактазы;
- патологии сердечно-сосудистой системы.
На фоне приема лекарства возможно развитие таких негативных явлений, как развитие патологий желудочно-кишечного тракта, появление аутоиммунных заболеваний, в частности красная волчанка, развитие депрессивных состояний и т.д.
Стоит учесть, что медикамент несовместим со многими группами препаратов, поэтому перед началом его приема следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению.
«Диане 35»
Диане 35 подавляет повышенную выработку андрогенов в организме женщины
Данный препарат подавляет повышенную выработку андрогенов в организме женщины, за счет чего устраняется патологический процесс, приводящий к появлению избыточной растительности в нежелательных местах. Назначается лекарственное средство также и при таком виде дерматита, как себорея волосистой части головы.
Под воздействием препарата происходит снижение выработки сальных желез организмом, волосяные фолликулы становятся более крепкими, что предотвращает преждевременное выпадение локонов. Также препарат способствует устранению повышенной волосатости лица. Для получения результата понадобится длительная терапия на протяжении нескольких месяцев. Сколько конкретно принимать лекарство должен решать непосредственно врач.
Медикамент нельзя использовать в терапии у пациентов, страдающих разными видами тромбозов, сахарным диабетом, желтухой, патологиями печени и вагинальными кровотечениями.
Среди побочных реакций, провоцируемых препаратом, следует выделить развитие мигрени, снижение либидо, аллергические высыпания. После отмены лекарственного средства обычно нежелательные явления исчезают.
«Жанин»
Жанин относится к контрацептивам
Препарат относится к контрацептивам, использование которого допустимо при повышенной растительности у женского пола на фоне повышенной выработки мужских гормонов организмом.
Прием препарата проводится на протяжении нескольких недель. Когда следует отменить медикамент, должен решать врач. Рекомендуется применять драже через равные интервалы времени для более лучшего лечебного воздействия.
У «Жанина» очень много противопоказаний, среди которых различные тромбозы, патологии печени, период после родов . Также препарат нельзя принимать определенной группе диабетиков, а также пациентам, страдающим мигренью. При наличии кровотечений средство также нельзя использовать.
«Жанин» несовместим со многими медикаментами, поэтому перед приемом следует внимательно ознакомиться с инструкцией.
Среди побочных явлений, которые может спровоцировать препарат, выступают вагинит, цистит, анемия, снижение веса и т.д.
«Логест»
Логест назначается только врачом
Данный медикамент выступает пероральным контрацептивом, назначаемым у женщин при повышенной растительности на теле и облысении на голове.
Дозировка и продолжительность терапии определяются сугубо специалистом. Появление первых положительных результатов не следует ожидать быстро. Результативность от терапии наступает через несколько месяцев.
При любом виде тромбоза, а также при наличии таких патологий, как сахарный диабет, опухоли, печеночные патологии, сильные головные боли и вагинальные кровотечения, лекарственное средство не назначается. В случае превышения дозировки имеется высокий риск возникновения маточных кровотечений.
Препарат имеет плохую совместимость с антибиотиками группы тетрациклинов и пенициллинов. Также лекарственное средство не рекомендуется применять одновременно с медикаментами, которые содержат карбамазепин и фенобарбитал.
В некоторых случаях лекарственное средство может формировать такие нежелательные реакции, как возникновение мигрени, апатии, снижение либидо, массы тела, появление аллергии и т.д.
«Спиронолактон»
Спиронолактон назначается при тяжелых видах акне и себорее
Медикамент группы антиадрогенов назначается при тяжелых видах акне и себорее. Также его используют для снижения растительности на нежелательных участках тела. Он способствует нормализации работы сальных желез и укрепляет волосяные луковицы.
Препарат также относится к сильным диуретикам, поэтому его нередко назначают в период беременности при наличии сильных отеков.
Лекарственное средство запрещено использовать при печеночной недостаточности, наличии сахарного диабета, тромбофлебите.
Обычно медикамент прописывают для трехкратного приема в сутки. Продолжительность терапии будет зависеть во многом от степени тяжести патологического процесса.
Длительный прием препарата может приводит к развитию гастрита, появлению кровотечений в органах желудочно-кишечного тракта, сонливости и т.д.
«Спиронолактон» способен снижать концентрацию внимания, по этой причине во время лечения запрещается управлять транспортными средствами.
«Ципротерон Тева»
Ципротерон Тева относится к наиболее эффективным препаратам
Антиандрогенный медикамент относится к наиболее эффективным препаратам в этой категории, который назначают женщинам при андрогенной алопеции .
Назначают медикамент для перорального приема один раз в сутки. Лечение начинают в период начала менструации. При появлении результатов, дозировка снижается вдвое на усмотрение врача.
В случае наличия таких патологий, как недостаточность почек, печеночные патологии, сахарный диабет, тромбоэмболия и наличие хронической депрессии, «Ципротерон Тева» не назначают. В случае превышения положенной дозы лекарственное средство может привести к интоксикации организма, которая требует симптоматического лечения.
Андрогены - мужские половые гормоны, которые в незначительном количестве присутствуют и у женщин. Они регулируют менструальный цикл, рост волос и другие процессы в организме. Если эти гормоны вырабатываются в избытке, это проявляется рядом неприятных симптомов: чрезмерная растительность на теле, алопеция, акне.
Для борьбы с гиперандрогенией широко используют антиандрогенные препараты. Назначать такие средства может только врач, учитывая результаты диагностики, причины повышения уровня андрогенов и другие факторы.
Функции андрогенов
Андрогены - группа мужских стероидных гормонов, которые отвечают за функциональность половой системы. К ним относятся андростерон, тестостерон, андростендиол. В незначительном количестве они присутствуют и у женщин. Их синтез происходит в яичниках, коре надпочечников.
Именно андрогены отвечают за рост волос в интимных местах, нормальное протекание менструальных циклов. Андрогены - регуляторы функциональности жировых и потовых желез. Если они в женском организме вырабатываются в избытке, это сразу отражается на состоянии волос и кожи. Может развиться алопеция.
У женщины вследствие гиперандрогении возникают характерные мужские гендерные признаки:
- — повышенная волосистость на лице, груди и других частях тела;
- жирная себорея;
- высыпания на коже, акне;
- ожирение по мужскому типу;
- сбои менструального цикла, ;
- алопеция;
- бесплодие.
Причины сбоя синтеза гормонов
Сбои синтеза андрогенов у женщин, их избыточный уровень в организме могут быть связаны с такими факторами:
- опухоли, продуцирующие андрогены;
- гиперактивность альфа-редуктазы;
- бесконтрольный прием некоторых лекарств.
Обзор и характеристика антиандрогенных препаратов
Если у женщины появились симптомы повышенного уровня андрогенов, необходимо тщательно обследоваться и выяснить причины данного состояния. Для снижения концентрации гормонов в составе комплексной терапии назначают препараты антиандрогенного действия. Их главная задача - подавлять чрезмерный синтез андрогенов, не давать возможности скапливаться в большом количестве в организме. Механизм действия антиандрогенов разный. Подавить действие гормонов можно путем ингибирования активности энзима 5а-редуктазы, блокированием андрогенных рецепторов, повышением уровня глобулина. Рассмотрим самые эффективные антиандрогенные средства, которые используют при проявлениях .
Андрокур
Препарат на основе ципротерона ацетата. Производится в форме порошка для инъекций и таблеток. Ципротерон по структуре это прогестаген, но со слабо выраженными гестагенными свойствами. Андрокур часто назначают для лечения алопеции у женщин на фоне гиперандрогении, устранения акне, себореи. Активное вещество препарата замещает андрогены в рецепторах волосяных фолликулов. Поскольку прием препарата может иметь ряд побочных действий, то назначать его должен только специалист, тщательно подбирая дозировку и определяя продолжительность лечения. Осторожно следует принимать Андрокур после операций по удалению опухолевых образований. Противопоказано средство при болезнях печени, синдроме Ротора, беременным и кормящим женщинам.
Предупреждение! Запрещено одновременно с препаратами Ципротерона принимать оральные контрацептивы. Их комбинация существенно увеличивает риск возникновения тромбоэмболии. Нельзя сочетать прием лекарства с употреблением алкоголя.
Визанна
Нестероидное антиандрогенное средство противоопухолевого действия в форме таблеток. Активное вещество - бикалутамид. Визанна часто используется в комплексном лечении эндометриоза и других сбоев в половой системе женщин. Таблетки следует принимать 1 раз с сутки, лучше в один и тот же час. Курс лечения обычно составляет не меньше полугода. Запрещено принимать препарат при сахарном диабете, тяжелых печеночных заболеваниях, злокачественных образованиях, алкоголизме.
Спиронолактон
Антиандрогенное средство, широко используемое в комплексном лечении тяжелых форм акне. Активный компонент препарата - минералкортикоид с диуретическим и антигипертензивным действием. Спиролонолактон регулирует работу сальных желез, способствует уменьшению высыпаний на коже. Препарат также эффективен при нарушении менструального цикла, поликистозе яичников, алопеции у женщин.
Длительный бесконтрольный прием Спиролонолактона может стать стимулятором развития опухолей груди. Противопоказан препарат при сахарном диабете, печеночной недостаточности, 1 триместре беременности. Осторожно принимать женщинам с тромбофлебитом.
Марвелон
Препарат, который является контрацептивом, обладающим антиандрогенным действием. 1 таблетка содержит 0,15 мг дезогестрола, 0,03 мг этинилэстрадиола. Начинают прием препарата с 1 дня менструации и продолжают в течение 21 дня. Продолжить прием можно после недельного перерыва.
Марвелон можно принимать только по назначению врача. Существует ряд противопоказаний для применения средства:
- сахарный диабет;
- печеночная и почечная недостаточность;
- лактазная недостаточность;
- болезни сердца.
Жанин
Антиандрогенное действие данного контрацептива обеспечивается благодаря активному компоненту диеногесту, действует подобно естественному . Жанин не только предохраняет от нежелательной беременности, а также подавляет синтез андрогенов в яичниках, исключает выдавливание из взаимодействия с ССГ, оказывает влияние на синтез и .
Не назначают Жанин беременным, кормящим женщинам, а также при болезнях печени, тромбозе, диабете, вагинальных кровотечениях. Предварительно перед применением препарата нужно провести тест на беременность.
Как применять от сахарного диабета? Прочтите полезную информацию.
О причинах боли и жжения в молочной железе, а также о лечении дискомфортных ощущений написано странице.
Перейдите по адресу и прочтите инструкцию по применению препарата Мастодинон ля лечения мастопатии.
Логест
Оральный контрацептив, основу которого составляет гестоден - вещество с антиандрогенным действием. Препарат эффективен не только в качестве барьера от беременности, он хорошо устраняет симптомы гиперандрогении. Логест стабилизирует менструальный цикл, уменьшает высыпания на коже. Назначают средство женщинам старше 15 лет. Редко его используют в период менопаузы. Противопоказан препарат при тромбофлебите, печеночной недостаточности, маточных кровотечениях, неврологических мигренях.
Ярина
Действующие вещества: дроспиренон и этинилэстрадиол. Препарат блокирует кожные рецепторы к андрогенам. Ярина рекомендуется принимать пациенткам от 30 лет для нормализации менструального цикла, устранения угревой сыпи. Препарат используют также для борьбы с лишним весом. Видимый терапевтический эффект наблюдается после 3 месяцев применения средства.
Антиандрогенным действием обладают также оральные контрацептивы:
- Диане-35,
- Джаз,
- Три-Мерси,
- Белара и другие.
Любая возможность применения таких средств должна согласовываться с гинекологом. В противном случае бесконтрольный прием гормональных препаратов чреват различными нарушениями и осложнением состояния женщины.
Гиперандрогения у женщин - состояние, которое может указывать на различные нарушения в организме. Перед тем, как принимать антиандрогенные препараты, необходимо пройти тщательно обследование, выяснить причины высокого уровня андрогенов в крови. Поскольку такие средства влияют на гормональный фон женщины, их назначением должен заниматься исключительно специалист. Только строгое соблюдение предписаний врача позволит справиться с проблемой и избежать нежелательных последствий.
Смотри также диане, нилутамид, проскар, серпенс, флутамид.
ЦИПРОТЕРОН (Cyproterone)
Синонимы: Андрокур, Андрокурдепо, Ципроиеторонацетат.
Фармакологическое действие. Оказывает антиандрогенное (противоположное действию мужских половых гормонов) действие, обусловленное блокадой рецепторов андрогенов (мужских половых гормонов). Ципротерон сходен по химическому строению с мужским половым гормоном тестостероном и другими природными андрогенами, обладает способностью конкурентно связываться с тканевыми рецепторами этих гормонов в органах-мишенях, к числу которых относятся яички, предстательная железа и др.. В связи с этим препарат уменьшает или устраняет эффекты андрогенов, в том числе связанные с избыточной продукцией мужских половых гормонов. Обладает прогестагенной активностью (гестагеноподобным действием: гестагены -женские половые гормоны, вырабатываемые желтым телом яичника и корой надпочечников, вызывают изменения в эндометрии /внутреннем слое матки/, подготавливая его к имплантации /внедрению/ оплодотворенной яйцеклетки, обеспечивают нормальное протекание беременности, снижают сократимость матки, особенно беременной, стимулируют развитие молокообразующих отделов молочных желез), проявляет контрацептивное (противозачаточное) действие у женщин.
Показания к применению. У мужчин: контроль полового влечения в случае сексуальных отклонений. У женщин: тяжелые явления андрогенизации (пояштение мужских черт). У детей: идиопатическая (неясного происхождения) преждевременная половая зрелость.
Способ применения и дозы. Мужчинамс патологически измененным половым поведением и повышенным половым влечением назначают по 1 таблетке 2 раза в день, реже по 2 таблетки 2 раза в день или временно по 2 таблетке 3 раза в день. Ципротерон-депо вводят внутримышечно во 3 мл (1 ампула) каждые 10-14 дней. При необходимости доза препарата может быть увеличена до 6 мл (2 ампулы) каждые 10-14 дней. При такой дозировке предпочтительно введение по 3 мл (1 ампула) в каждую ягодицу. В случае достижения удовлетворительного терапевтического эффекта доза препарата может быть снижена, с одновременным и постепенным увеличением временных интервалов между инъекциями. Обычно курс лечения продолжается несколько месяцев. При необходимости лечение препаратом сочетают с психотерапевтическими мероприятиями.
Женщинам препарат назначают только внутрь в комбинации с препаратом диане-35. Детям препарат назначают только внутрь по специальным схемам.
При одновременном употреблении алкоголя возможно снижение эффекта контроля полового влечения. В период лечения необходим тщательный контроль функции печени, коры надпочечников и картины крови; у больных сахарным диабетом - контроль уровня глюкозы в крови. У женщин до начала терапии следует исключить беременность. У детей, получающих высокие дозы препарата, при нагрузках высокой интенсивности может возникнуть необходимость в заместительной терапии глкжокортикоидами по причине скрытой надпочечниковой недостаточности.
Побочное действие. Изменение массы тела, беспокойство, депрессия (состояние подавленности), усталость, ухудшение способности концетрировать внимание. У мужчин: подавление сперматогенеза (процесса образования мужских половых клеток - сперматозоидов), гинекомастия (увеличение молочных желез). У женшин: подавленность (при комбинированной терапии), чувство напряженности в груди. У детей: негативное воздействие на гипоталамус, приводящее к угнетению коры надпочечников (при применении препарата в высоких дозах). В отдельных случаях при применении высоких доз препарата - тяжелые нарушения функции печени.
Противопоказания. Заболевания (в том числе опухоли, если они не вызваны метастазами /распространением рака в другие ткани и органы вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичного очага/ карциномы предстательной железы), синдром Дубина-Джонсона (наследственное заболевание печени, характеризующееся умеренным повышением содержания в крови билирубина) и Ротора (наследственное заболевание печени, характеризующееся умеренным повышением содержания в крови связанного билирубина); кахексия (крайняя степень истощения) - если она не связана с карциномой предстательной железы; тяжелые формы депрессии; тромбоэмболии (закупорка сосуда сгустком крови), в том числе в анамнезе (истории болезни); тяжелый сахарный диабет с поражениями сосудов; серповидноклеточная анемия (наследственное заболевание, характеризующееся повышенным распадом эритроцитов, имеющих серповидную форму, и наличием в них функционально неполноценного гемоглобина /переносчика кислорода/); беременность; период кормления грудью; идиопатическая (неясного происхождения) желтуха (пожелтение кожных покровов и слизистых) беременных или тяжелый зуд и герпес (вирусное заболевание, характеризующееся высыпанием на коже и/или слизистых оболочках сгруппированных пузырьков) беременных в анамнезе.
Форма выпуска. Таблетки по 0,05 г ципротерон ацетата в упаковке по 20 и 50 штук. Раствор для инъекций (1 мл - 0,1 г ципротерон ацетата) в ампулах по 3 мл в упаковке по 3 штуки.
Условия хранения. Список Б. В сухом месте.