Транспорт лекарственных веществ с кровью. Механизмы всасывания. Связывание лс с белками крови и тканей

Свободная Большинство лекарственных веществ в плазме крови лишь и связанная частично находится в свободном виде, остальная же часть свя- форма ЛВ зана с белками-переносчиками. Это связывание имеет обратимый характер и может быть описано схемой:

В соответствии со схемой (2.3) можно определить степень связывания лекарственного препарата как:

Чем больше степень связывания, тем меньше свободного препарата находится в плазме крови и тем меньше вызываемый им терапевтический эффект, т.к. связанный с белком-перено- счиком препарат не может взаимодействовать с эффекторны- ми системами (в частности, рецепторами), т.е. он выполняет роль депо.
Транспорт лекарственных веществ - важный процесс. Кроме того, различные низкомолекулярные биологически активные вещества распространяются в организме, достигая мест своего действия и органов выделения с помощью кровотока. Циркуляция транспортируемого вещества в крови создает условия для его системного действия, причем длительность этого действия часто коррелирует с продолжительностью присутствия препарата в русле крови.
Характер взаимодействия лекарств с транспортными системами крови определяет их фармакологическую активность и селективное накопление в том или ином органе. Несвязанная фракция лекарственного препарата поступает в эфферентные органы и ткани и подвергается метаболизму, тогда как связанная фракция лишь выполняет роль резерва для действующего вещества. Схема влияния белков-перено- счиков на фармакокинетику лекарственных препаратов представлена на рис. 2.4.

Рис. 2.4. Влияние транспортных белков на фармакокинетику лекарственных средств

Только для ряда лекарств существуют специфические белки- переносчики. В качестве примеров специфических транспортных белков можно привести: тироксинсвязывающий глобулин для гормонов щитовидной железы, транскортин для кортизола, кортикостерона и прогестерона, секс-стероидсвязыва- ющий глобулин для тестостерона и эстрадиола, трансферрин для железа и т.д.
Большинство лекарственных веществ не имеют специфических транспортеров в плазме крови, их молекулы транспортируются за счет связывания с неспецифическими транспортными белками плазмы крови, в первую очередь альбуминами. В качестве других неспецифических транспортеров могут выступать клетки крови, в основном эритроциты и тромбоциты.
Сывороточный альбумин
Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные вещества, что, вероятно, обусловлено структурными особенностями молекулы. Интересно отметить, что комплексообразование альбумина с лекарственными веществами приводит к увеличению гидрофобности последних. Это также можно рассматривать как один из факторов, способствующих задержке (депонированию) ЛВ в организме*.
Неспецифический характер связывания ЛВ с альбумином не следует понимать так, будто комплексообразование не зависит от структуры молекулы действующего вещества. Очень часто такая зависимость имеется; иногда введение полярных групп даже усиливает сродство лекарственных веществ к альбумину, а для бензодиазепинов и триптофана взаимодействие с сывороточным альбумином стереоспецифично. Наличие полярных остатков в молекуле лекарственного вещества обуславливает выраженное комплексообразование с молекулой альбумина. В табл. 2.2 перечислены лекарственные вещества, которые при введении в организм в терапевтических дозах более чем на 80% связываются с сывороточным альбумином.
Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью связывать многие низкомолекулярные ЛВ. На альбумине обнаруживается по меньшей мере несколько участков связывания лекарств (табл. 2.3). Вещества, связывающиеся с одним и тем же участком, могут вытеснять другие соединения, что приводит к изменению их концентрации в плазме крови. Выделяют следующие основные связывающие участки сывороточного альбумина человека4:

1. Участок, связывающий жирные кислоты (олеиновую, пальмитиновую, стеариновую, линолеиновую и другие длиноцепочечные жирные кислоты). Эти кислоты нерастворимы в плазме крови при физиологических значениях рН. Связывание жирных кислот с альбумином имеет значение не только для их транспорта, но и для стабильности

• Как будет показано в гл. 3, из организма легче выводятся гидрофильные вещества.

альбумина: обезжиренный альбумин неустойчив. На альбумине обнаружено несколько участков, связывающих жирные кислоты с разной степенью специфичности. Вероятно, эти участки не могут связывать другие соединения.

1. Билирубин-связывающий участок. Непрямой билирубин, образующийся при разрушении гемоглобина, нерастворим в воде. Его транспорт в крови осуществляется альбумином, который имеет несколько связывающих участков для него с разной степенью сродства. Связывание билирубина с альбумином изменяет конформацию последнего, что приводит к изменению его сродства к другим транспортируемым молекулам. Многие лекарственные вещества (варфарин, сульфаниламиды, стероидные гормоны, органические красители, жирные кислоты, рентгеноконтрастные средства и др.) могут вытеснять билирубин из его комплекса с альбумином, что увеличивает его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации непрямого билирубина может сопровождаться симптомами интоксикации и надпеченоч- ной желтухи.
2. Варфарин-связывающий участок абсорбирует многие эндогенные низкомолекулярные соединения и ЛВ. Связывающая способность участка обладает выраженной стереоспецифичностью, так, L(-)- и R(+)-фенпрокумон имеют различное сродство к этому участку. Основными ЛС, связывающимися варфарин-связывающим участком, являются: варфарин, тестостерон, кортизол, клорфибрат, производные гомопиримидазола, бромсульфталеин, билигност, трийотраст.
3. Индол-связывающий участок образует комплексы с триптофаном, L-тироксином, бензодиазепиновыми транквилизаторами, ибупрофеном, пенициллинами. Бензодиазепины могут вытеснять другие ЛВ, а также триптофан из их комплекса с сывороточным альбумином, повышая тем самым их концентрацию в плазме крови.

Таблица 2.2. Связывание некоторых лекарственных веществ с альбуминами3

Препарат	Свободная фракция, %	Препарат	Свободная фракция, %
Амитриптилин	4	Тиопентал натрия	13
Варфарин	3	Толбутамид	1
Дезипрамин	8	Фенилбутазон	1
Диазепам	1	Фенопрофен	1
Дигитоксин	10	Фенитоин	9
Доксициклин	7	Фуросемид	3
Имипрамин	4	Хинидин	11
Индометацин	3	Хлордиазепоксид	5
Клофибрат	10	Хлорпропамид	4
Сульфадиметоксин	10	Этакриновая кислота	10
Сульфинпиразон	5

Таблица 2.3. Лекарственные вещества, взаимодействующие с различными участками сывороточного альбумина

Билирубин- связывающий участок	Варфарин- связывающий участок	Индол- связывающий участок
Альдостерон	Билигност	Диазепам
Бромсульфталеин	Бромсульфталеин	Ибупрофен
Варфарин	Варфарин	Индометацин
Гидрокортизон	Кортизол	Оксазепам
Дезоксикортикостерон	Клорфибрат	Производные пенициллина
Иодипамид	Производные гомопиримидазола	L-тироксин
Кортикостерон	Тестостерон	Хлордиазепоксид
Сульфаниламиды	Эндографин	Флубипрофен
Эстрадиол

• Итак -

1. Наиболее часто ЛВ связываются с сывороточным альбумином, так как его содержание в крови и связывающая емкость значительно выше по сравнению с другими транспортными белками - Р-глобулинами и кислыми гликопротеинами.
2. Выраженное нарушение связывания ЛВ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбу- минемия).

Влияние связывания с белками на режимы дозирования

• лекарственных веществ

Факторы, В общем случае степень связывания лекарственных препара- определяющие тов с сывороточным альбумином и другими белками плазмы степень связывания крови определяется следующими факторами:
ЛВ белками крови химической структурой лекарственного вещества;

концентрацией лекарственного вещества. Так как транспортные системы крови имеют ограниченную емкость, то чрезмерное повышение концентрации ЛВ приводит к уменьшению степени связывания, увеличению свободной фракции и вероятности развития побочных эффектов (рис. 2.5а);
концентрацией альбумина. Чем больше концентрация альбумина, тем больше лекарственного препарата связывается им (рис. 2.5б). Гипоальбуминемия приводит к уменьшению степени связывания ЛВ и повышению вероятности развития побочных эффектов, особенно тех лекарственных веществ, степень связывания которых высока (дигитоксин, варфа- рин, фенитоин и др.);
наличием других лекарственных веществ, взаимодействующих с альбуминами. Особое внимание следует уделять ЛВ с высокой степенью связывания с альбуминами (см. табл. 2.2), т.к. эти препараты могут вытеснять другие из связи с альбуминами, что может приводить к изменению их эффекта 6 7, а также повышению вероятности развития нежелательных реакций;
наличием веществ эндогенного происхождения, которые могут вытеснять лекарственные вещества из связи с альбуминами. В первую очередь к таким веществам относятся жирные кислоты и билирубин. Вытеснение ЛВ из связи с альбумином приводит к повышению концентрации его свободной фракции и, соответственно, к вероятности развития побочных эффектов.

Можно рассчитать должное изменение дозы лекарственного вещества по сравнению с исходной с тем, чтобы концентрация связанной фракции лекарственного препарата осталась неизменной. В графическом виде эти расчеты представлены на рис. 2.6. Приведенные на рисунке данные верны, если предположить наличие линейной связи между дозой лекарственного вещества и его концентрацией в плазме крови.
Результаты расчетов (рис. 2.6) показывают, что если степень связывания лекарственного вещества с белками крови составляет порядка 99%, то при гипоальбуминемии его дозировку необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови. При выраженной гипоальбуми- немии эти препараты не должны применяться, т.к. в этих условиях может нарушаться линейная связь между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови. Кроме того, даже незначительное превышение концентрации свободной фракции лекарственного вещества может приводить к развитию побочных эффектов.

Содержание белков крови, % нормативных значений
Рис. 2.6. Ориентировочное изменение дозировки лекарственных веществ при гипоальбуминемии
Цифры у линий - степень связывания (СС) лекарственного вещества с белками плазмы крови. Для того чтобы найти искомую дозу лекарственного вещества, необходимо по оси Х найти степень гипоальбуминемии, поднять из этой точки перпендикуляр до пересечения с линией, соответствующей СС искомого лекарственного вещества. Значение полученной точки по оси Y даст рекомендуемое значение дозы лекарственного вещества.

Для лекарственных веществ, имеющих низкую степень связывания с белками крови, коррекция дозирования нужна только при выраженной гипоальбуминемии.
Отметим, что кровезамещающие растворы (декстраны, рео- полиглюкин и др.) позволяют восстановить объем циркулирующей крови. Однако при этом они практически не обладают транспортной функцией.

• Итак -

1. К основным факторам, определяющим степень комплексооб- разования ЛВ с белками плазмы крови, относятся: химическая структура и концентрация ЛВ, наличие других лекарственных веществ или эндогенных соединений, которые могут конкурировать за одни места связывания на альбумине.
2. Степень связывания с белками крови изменяется при гипо- альбуминемии. Наибольшее клиническое значение это может иметь для ЛВ, связывающихся с белками крови более чем на 90%. При гипоальбуминемии дозы таких ЛВ необходимо снижать пропорционально степени снижения концентрации белков крови.

Резюме
Большинство лекарственных веществ находится в плазме крови в связанном виде. ЛВ, находящееся в комплексе с белком, лишено фармакологической активности. Только свободная фракция лекарственного препарата обладает терапевтической активностью.
Свободная и связанная фракции ЛВ находятся в состоянии динамического равновесия. Степень связывания с белками плазмы влияет на объем распределения ЛВ и скорость наступления терапевтического эффекта.
Основной транспортной системой крови является сывороточный альбумин. Может наблюдаться конкуренция лекарственных веществ и эндогенных субстратов (жирные кислоты, билирубин) за связывание с альбуминами, повышающая вероятность развития побочных эффектов.

Механизмы всасывания (механизмы транспорта лекарственных веществ) представлены на рис. 2.3.

Самый частый механизм транспорта лекарственных веществ – пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко путем пассивной диффузии всасываются липофильные неполярные вещества ).

Рис. 2.3.

А – диффузия; В – фильтрация; С – активный транспорт; D – пиноцитоз

Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются pH содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются и в прямой кишке, что служит основой для введения лекарственных средств ректальным путем. Виды пассивного транспорта представлены на рис. 2.4.

Рис. 2.4.

Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом – фильтрацией через поры в эпителии кишечника. Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да и осуществляется по градиенту концентрации.

Использует специализированные механизмы клеточных мембран с затратой энергии для переноса определенных ионов или молекул против градиента концентрации. Он характеризуется избирательностью, насыщаемостью. При активном транспорте наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен "насыщения белков-переносчиков". Особенности активного транспорта представлены на рис. 2.5.

Основной механизм всасывания ксенобиотиков (синтезированных лекарственных веществ) – пассивная диффузия. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения – активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.

Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза . При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь

в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком – внутренним фактором Кастла).

Рис. 2.5.

Современные технологии управляемого высвобождения в производстве лекарственных средств используют такие технологические приемы, как:

• использование вспомогательных веществ;
• гранулирование;
• микрокапсулирование;
• применение специального прессования;
• покрытие оболочками и т.д.

С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, т.е. биодоступность препарата. Для некоторых препаратов создают таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые "приклеиваются" к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что они плавают на поверхности и (или) не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник. На скорость распада таблеток в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).

Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 ч, который таблетка проводит в желудке. Оболочка может быть достаточно толстой, например сахарной, которая иногда имеет бо́льшую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д. Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции, и (или) сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности. Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределением в биополимер- ной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества. Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества, например за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Коринфар Уно), индапамида (Индапамид ретард-Тева), пирибедила (Проноран®) тамсулозина (Омник Окас), глипизида (Глибенез ретард), тразодона (Триттико). Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и но мере растворения ядра происходят постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы. Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно- кишечном тракте – 4–5 ч.

В последние годы для доставки лекарств применяют системы наночастиц. Наночастицы липидов (липосомы) имеют очевидные преимущества в связи с высокой степенью биосовместимости и универсальностью. Эти системы позволяют создавать фармацевтические препараты для местного, орального, ингаляционного или парентерального пути введения. Проверенная безопасность и эффективность лекарств на основе липосом сделали их привлекательными кандидатами для фармацевтических препаратов, а также вакцин, диагностических средств и нутрицевтики. Липосома в клетке показана на рис. 2.6. Липосомы похожи на пузырьки, которые состоят из многих, нескольких или только одного фосфолипидного бислоя. Полярный характер ядра позволяет улучшить доставку полярных молекул лекарственных веществ, которые необходимо инкапсулировать. Лекарство, инкапсулированное в липосому, представлено на рис. 2.7. Амфифильные и липофильные молекулы растворяются в фосфолипидном бислое в соответствии с их сродством к фосфолипидам. Формирование двухслойных ниосом возможно при участии неионных ПАВ вместо фосфолипидов.

Рис. 2.6.

Рис. 2.7.

Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий. Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты. Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания, то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения. Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга.

Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно-кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет.

Сублингвальное введение используют для нитроглицерина, потому что препарат немедленно поступает в общий кровоток, минуя кишечную стенку и печень. Однако большинство лекарств нельзя принимать таким способом, потому что они менее активны или обладают раздражающим действием.

Ректальное введение используют в тех случаях, когда больной не может принимать лекарство внутрь из-за тошноты, неспособности глотать или если ему нельзя есть (например, после операции). В ректальной свече ЛС смешано с легкоплавким веществом, которое растворяется после введения в прямую кишку. Тонкая слизистая оболочка прямой кишки хорошо снабжается кровью, поэтому препарат всасывается быстро, минуя печень при первом прохождении.

Инъекционный путь (парентеральное введение ) включает подкожный, внутримышечный и внутривенный способы введения лекарств. В противоположность пероральному введению лекарства, вводимые парентерально, попадают в кровеносное русло, минуя кишечную стенку и печень, поэтому такое введение сопровождается более быстрой и воспроизводимой реакцией. Парентеральное введение используют для следующих ситуаций: больной не может принимать препараты внутрь, ЛС должно попасть в организм быстро и в определенной дозе, а также оно плохо или непредсказуемо всасывается.

При подкожных инъекциях иглу вводят под кожу, и ЛС поступает в капилляры, а затем уносится кровотоком. Подкожное введение используют для многих белковых препаратов, например инсулина, который при приеме внутрь переваривается в ЖКТ. Лекарства для таких инъекций могут представлять собой суспензии или относительно нерастворимые комплексы: это необходимо, чтобы замедлить их поступление в кровь (от нескольких часов до нескольких суток и дольше) и уменьшить частоту введения.

Если надо ввести большой объем ЛС, внутримышечные инъекции предпочтительнее подкожных инъекций. Для таких инъекций используют более длинную иглу.

При внутривенных инъекциях иглу вводят непосредственно в вену. Это труднее выполнить технически по сравнению с другими способами введения, особенно у людей с тонкими, подвижными или склерозированными венами. Внутривенный путь введения однократно инъекционно или непрерывно капельно является самым лучшим способом доставить лекарство по назначению быстро и в точной дозе.

Трансдермальное введение используют для ЛС, которые можно вводить в организм с помощью пластыря, прикладываемого к коже. Такие лекарства, иногда смешанные с химическими веществами, облегчающими проникновение через кожу, попадают в кровоток без инъекции медленно и непрерывно в течение многих часов, дней и даже недель. Однако у некоторых людей на коже в месте контакта с пластырем появляется раздражение. Кроме того, при таком введении лекарство может поступать через кожу недостаточно быстро. Трансдермально вводят только препараты, назначаемые в относительно небольших суточных дозах, например нитроглицерин (от стенокардии), никотин (для отвыкания от курения) и фентанил (для облегчения боли).

Некоторые лекарства, например газы, применяемые для общего наркоза, и средства для лечения бронхиальной астмы в виде аэрозоля, можно вводить в организм ингаляционным путем (вдыханием). Они попадают в легкие и оттуда поступают в кровоток. Так принимают относительно немногие препараты.

Константа скорости абсорбции (К а) характеризует скорость поступления из места введения в кровь.

Схема фармакокинетики лекарственных средств представлена на рис. 2.8.

Рис. 2.8. Фармакокинетика лекарственных средств (схема)

Распределение, метаболизм, выведение лекарственных средств

Распределение изменяется при повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера (менингит, энцефалит, ЧМТ, шок, прием кофеина, эуфиллина) и снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера (преднизолон, инсулин).

Гидрофильные соединения хуже проникают через гематоэнцефалический барьер (меньше частота побочных действий на ЦНС).

Распределение изменяется при избыточном накоплении лекарства в тканях (липофильные соединения) в случаях ожирения. Объем распределения препарата (V d) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. V d (V d = D/C 0) – условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D ), чтобы мв сыворотке крови (С0). Распределение изменяется при гипопротеинемии (гепатит, голодание, гломерулонефрит, пожилой возраст), гиперпротеинемии (болезнь Крона, ревматоидный артрит), гипербилирубинемии.

Фазы биотрансформации лекарственных средств представлены на рис. 2.9. Метаболизм липофильных препаратов изменяется при патологии печени (необходимо снижать дозу препаратов или кратность приемов), одновременном назначении нескольких лекарственных препаратов. Многие витамины, в частности витамин В6, являются кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Так, продукты, богатые витамином В6, увеличивают скорость расщепления леводопы. Это снижает концентрацию допамина в крови. Уменьшается выраженность эффектов противопаркинсонических препаратов. С другой стороны, дефицит витамина В6 может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как изониазид и др.

Общий клиренс препарата (С1 t) характеризует скорость очищения организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Сlr) и внепочечный (Cl er) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса. Период полувыведения (T 1/2) – время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (T 1/2 = 0,693/K el). Константы скорости элиминации (К еl) и экскреции (К ел) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость выведения с мочой, калом, слюной и др. Элиминация гидрофобных препаратов изменяется при патологии печени (необходимо снижать дозу препаратов или кратность приемов), сердечной недостаточности.

Элиминация препаратов изменяется при одновременном назначении лекарственных препаратов, тормозящих активность микросомальных ферментов печени (циметидин) Экскреция гидрофильных препаратов изменяется при изменениях pH мочи, снижении активной канальцевой секреции (гипоксия, инфекция, интоксикация). Реабсорбция и секреция электролитов и неэлектролитов в нефроне представлены на рис. 2.10.

• Кузнецова Н. В. Клиническая фармакология. М., 2013.
• Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. М.: Бином, 1998.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛС)

Всасывание - это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия - это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок - гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке. Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации. В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга. Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.

Проникновению лекарств в мозг способствует также нарастание уровня остаточного азота крови, т.к. при этом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарственного вещества, вытесненного из комплекса с белком. У новорожденных и детей грудного возраста проницаемость ГЭБ значительно выше, чем у взрослых, поэтому у них даже плохо растворимые в липидах вещества скорее и легче преодолевают «пограничный барьер» и обнаруживаются в более высоких концентрациях в тканях мозга. Еще более высокая проницаемость ГЭБ характерна для плода, поэтому концентрация некоторых ЛС в ликворе плода может достигать таких же значений, как и в материнской крови, что способно привести к патологии головного мозга ребенка.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ

Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях - свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени - с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

Связь лекарственного вещества с белками плазмы приводит к тому, что проникновение его в различные органы и ткани резко снижается, ибо через клеточные мембраны проходит лишь свободный препарат. Ксенобиотики, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные барьеры. Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия - по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия. Если ЛС обладает низкой способностью комплексообразования с белками плазмы (? 50%), оно быстро распределяется в организме, достигает того органа или системы, на который должно проявить свое действие, и вызывает достаточно быстрый терапевтический эффект. Однако подобные лекарства быстро удаляются из организма, с чем связано их непродолжительное действие. Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (? 90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие. На этом, например, основано получение сульфаниламидных средств с пролонгированным эффектом.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Выведение (элиминация) ЛС - это сложный процесс удаления лекарства из организма, включающий в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и собственно экскрецию.

При характеристике элиминации различают пресистемную элиминацию и системную элиминацию. Как мы уже указывали («РА», 2006, №8), пресистемный метаболизм, или эффект первичного прохождения, - это биотрансформация лекарственного вещества при первичном прохождении печени после его всасывания. Системная элиминация - удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.

Биотрансформация (метаболизм) - комплекс физико-химических и биологических превращений ЛС, в результате которого образуются гидрофильные соединения, легче выводимые из организма и, как правило, проявляющие менее выраженное фармакологическое действие (либо полностью его лишенные). Поэтому в процессе метаболизма лекарственные вещества обычно теряют свою активность, но становятся более удобными для удаления из организма почками. Некоторые высокогидрофильные ионизированные соединения (например, хондроитин, глюкозамин и др.) могут не подвергаться в организме биотрансформации и выводиться в неизмененном виде.

В то же время имеется небольшое количество препаратов, биотрансформация которых приводит к образованию более активных метаболитов, чем исходное соединение. На эффекте первичного прохождения основано действие пролекарств (например, дезлоратадина, фамцикловира, периндоприла и др.), т.е. веществ, которые превращаются в фармакологически активные ЛС только после пресистемного метаболизма. Биотрансформация лекарств может осуществляться в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

Различают метаболические реакции лекарственных веществ двух типов - несинтетические и синтетические.

Несинтетические реакции в свою очередь бывают:

Микросомальные - катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума;
- немикросомальные - катализируемые ферментами иной локализации (реакции окисления, восстановления и гидролиза).

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных веществ с эндогенными соединениями или химическими группировками (глюкуроновая кислота, глутатион, сульфаты, глицин, метильные группы и др.). В процессе конъюгации, например, происходит метилирование гистамина и катехоламинов, ацетилирование сульфаниламидов, комплексообразование с глюкуроновой кислотой морфина, взаимодействие с глутатионом парацетамола и др. В результате синтетических метаболических реакций молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.

МАГИСТРАЛЬНЫЕ ПУТИ ЭЛИМИНАЦИИ

Лекарственные вещества и их метаболиты покидают организм различными путями, основными из которых являются почки и ЖКТ (с калом). Меньшую роль играет выведение с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью.

Почки выводят лекарственные вещества путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, хотя большое значение имеет и процесс реабсорбции веществ в почечных канальцах.

При почечной недостаточности клубочковая фильтрация значительно понижается, что приводит к замедлению выведения ЛС из организма и увеличению его концентрации в крови. В связи с этим при прогрессирующей уремии дозу таких веществ во избежание развития токсических эффектов следует снижать. Выведение лекарственных средств почками зависит от рН мочи. Поэтому при щелочной реакции мочи быстрее выводятся вещества со слабокислыми свойствами, а при кислой реакции мочи - с основными.

Ряд препаратов (пенициллины, тетрациклины, дифенин и др.) в неизмененном виде или в форме метаболитов поступают в желчь, а затем в составе желчи выделяются в двенадцатиперстную кишку. Часть препарата с содержимым кишечника выводится наружу, а часть подвергается повторной абсорбции и снова поступает в кровь и печень, затем в желчь и опять в кишечник. Подобный цикл получил название энтерогепатической циркуляции.

Газообразные и летучие вещества могут выводиться легкими. Этот способ выведения характерен, например, для ингаляционных наркотизирующих веществ.

Препараты могут выделяться из организма слюнными железами (иодиды), потовыми железами (дитофал), железами желудка (хинин), слезными железами (рифамицин).

Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств выводиться с молоком лактирующих женщин. Обычно концентрация препарата в молоке недостаточна, чтобы оказать неблагоприятное действие на новорожденного. Но есть и такие ЛС, которые создают достаточно высокие концентрации в молоке, что может представлять опасность для ребенка. Информация относительно выведения различных лекарств с молоком весьма скудная, поэтому назначать препараты кормящим женщинам надо с особой осторожностью.

Наконец, необходимо указать, что интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. К таким параметрам относятся:

а) период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Этот показатель находится в прямой зависимости от константы скорости элиминации;

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) - объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса;

в) почечный клиренс (Clr) - выведение лекарства с мочой;
г) внепочечный клиренс (Cler) - выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Глава 1

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические процессы - всасывание, рас­пределение, депонирование, биотрансформация и выве­дение - связаны с проникновением ЛВ через биологи­ческие мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток). Существуют следующие способы про­никновения веществ через биологические мембраны: пас­сивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, об­легченная диффузия, пиноцитоз (рис. 1.1).

^ Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии ве­щества проникают через мембрану по градиенту концен­трации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку био­логические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. л и -пофильные неполярные вещества. И напро­тив, гидрофильные полярные соединения непосредствен­но через липиды мембран практически не проникают.

Если Л В являются слабыми электролитами - слабыми кислотами или слабы­ми основаниями, то проникновение таких веществ через мембраны зависит от степени их ионизации, так как путем пассивной диффузии через двойной липид-ный слой мембраны легко проходят только неионизированные (незаряженные) молекулы вещества.

Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется:

1. 
   значениями рН среды;
2. 
   константой ионизации (К а) веществ.

Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а сла­бые основания - в кислой. ^ Ионизация слабых кислот

НА ^ Н + + А~

Щелочная среда

Ионизация слабых оснований

ВН + ^ В + Н +

Константа ионизации характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды. На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рК а, который является отрицатель­ным логарифмом K a (-lg K a). Показатель рК а численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рК а слабых кислот, так же как и слабых оснований, варьируют в широких пределах. Чем меньше рК а слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относи­тельно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рК а = 3,5) при рН 4,5 ионизирована более чем на 90%, в то же время степень иониза­ции аскорбиновой кислоты (рК а =11,5) при том же значении рН составляет доли % (рис. 1.2). Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рК а слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при отно­сительно высоких значениях рН среды.

Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:

Эта формула позволяет определить, какова будет степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды орга­низма с различными значениями рН, например при всасывании Л В из желудка (рН 2) в плазму крови (рН 7,4).

Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возмож­на через водные поры (см. рис. 1.1). Это белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако диаметр водных пор невелик (порядка 0,4 нм) и через них могут проникать только небольшие гид­рофильные молекулы (например, мочевина). Большинство гидрофильных лекар­ственных веществ, диаметр молекул которых составляет более 1 нм, через водные поры в мембране клеток не проходят. Поэтому большинство гидрофильных ле­карственных веществ не проникают внутрь клеток.

Фильтрация - этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отноше­нию к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильт­рация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существен­ное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.

Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по ве­личине, гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неоди­наковой степени и распределяются в организме неравномерно. Например, про-

Межутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника неве­лики, что затрудняет всасывание гидрофильных Л В из кишечника в кровь.

Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тка­ней (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют доста­точно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство гидрофиль­ных Л В, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение Л В из тканей в кровь и из крови в ткани. В то же время в эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают к друг дру­гу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий проникно­вению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг (рис. 1.3).

^ Активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки (см. рис. 1.1). Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной сторо­ны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между пере­носчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внут­ренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.

Активный транспорт веществ через мембрану обладает следующими характе­ристиками: специфичностью (транспортные белки избирательно связывают и пе-

Реносят через мембрану только определенные вещества), насыщаемостью (при связывании всех белков-переносчиков количество вещества, переносимого че­рез мембрану, не увеличивается), происходит против градиента концентрации, требует затраты энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).

Активный транспорт участвует в переносе через клеточные мембраны таких ве­ществ, необходимых для жизнедеятельности клеток, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. Некоторые гидрофиль­ные лекарственные вещества проникают через клеточные мембраны с помощью активного транспорта. Эти Л В связываются с теми же транспортными системами, которые осуществляют перенос через мембраны вышеперечисленных соединений.

^ Облегченная диффузия - перенос веществ через мембраны с помощью транс­портных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требу­ет затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия - это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.

Кроме белков-переносчиков, которые осуществляют трансмембранный перенос веществ внутрь клетки, в мембранах многих клеток есть транспортные белки - Р-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Р-гликопротеиновый насос обнаружен в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелиальных клетках сосудов мозга, образующих гематоэнцефалический ба­рьер, в плаценте, печени, почках и других тканях. Эти транспортные белки пре­пятствуют всасыванию некоторых веществ, их проникновению через гистогема-тические барьеры, влияют на выведение веществ из организма.

Пиноцитоз (от греч. pino - пью). Крупные молекулы или агрегаты молекул со­прикасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образова­нием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.

^ 1.1. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую си­стему. Всасывание Л В начинается сразу после введения Л В в организм. От того, каким путем Л В вводится в организм, зависит скорость и степень его всасыва­ния, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продол­жительность.

^ Пути введения лекарственных средств

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (ми­нуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

А. Энтеральные пути введения

К энтеральным (от греч. ento - внутри и enteron - кишка) путям введения от­носятся:

• 
  сублингвальный (под язык);
• 
  трансбуккальный (за щеку);

• 
  пероральный (внутрь, per os)\
• 
  ректальный (через прямую кишку, per rectum ).

Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо вса­сываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.

Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положитель­ных черт:

• 
  они просты и удобны для больного;

• 
  вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;
• 
  вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так назы­ваемый эффект первого прохождения через печень (см. стр. 32);
• 
  вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта вса­сывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эф­фекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состоя­ниях.

Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки по­лости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоак­тивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии суб­лингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина - эффект наступает через 1-2 мин.

Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом лег­ко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных ве­ществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпи­телии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина - фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбиту­ратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное крово­снабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном на­ходятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мем­браны эпителиальных клеток.

На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способ­ность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарствен­ная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распа­даются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для за­медления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ использу­ют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше

(блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах на­значают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).

Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлори­стоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кис­лотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структу­ры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их на­значают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без из­менения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные формы).

На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В част­ности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде ки­шечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при приме­нении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при вве­дении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нару­шить всасывание медленно всасывающихся веществ.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасыва­ние лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо вса­сывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существен­но влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом пре­пятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и не­которых других ЛВ.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный крово­ток (рис. 1.4). В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный крово­ток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эф­фектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом про­хождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).

В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распредели­лись по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность - часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.

При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть сни­жена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под вли­янием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желу­дочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизи-руются в стенке кишечника.

Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для дости­жения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назна­чают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе - 6,4 мг.

Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, про­изводимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой

Биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость по­ступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквива­лентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения мак­симальной концентрации вещества в крови.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые пре­имущества перед парентеральными путями введения, а именно является наибо­лее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и спе­циально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состоя­ния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержи­мого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и други­ми Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.

Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и вса­сывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кисло­ту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.

Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у не­которых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возра­сте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудоч­ному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперст­ную кишку.

Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (рек­тально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введе­ния (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вку­сом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.

Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раз­дражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.

Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и по-лисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не вса­сываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).

Б. Парентеральные пути введения

К парентеральным путям введения относятся:

• 
  внутривенный;
• 
  внутриартериальный;
• 
  интрастернальный;
• 
  внутримышечный;
• 
  подкожный;

• 
  внутрибрюшинный;
• 
  под оболочки мозга; и некоторые другие.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.

В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену боль­шинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после пред­варительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие ре­гулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20-60 капель в мин, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.

В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические ра­створы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки со­судов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, сус­пензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.

Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высо­кую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентге-ноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриар­териально вводят антибиотики.

Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения исполь­зуют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц стар­ческого возраста.

Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через меж­клеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения дли­тельного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасыва­ние вещества из места введения в кровь (рис. 1.5). Внутримышечно нельзя вво­дить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липо­фильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассив­ной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии (см. рис. 1.5). В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы им­плантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.

Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее па­риетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.

Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить суб-арахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков ис­пользуют для спинномозговой анестезии.

Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, под­кожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарст­венных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

Ингаляционное введение (от лат. inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воз­действия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасыва­ние веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению си­стемных побочных эффектов.

Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой обо­лочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гор­монов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог ан­тидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.

Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорб-тивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитро­глицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного ве­щества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионо-фореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесе­ния их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболоч­ки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является неже­лательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противоту­беркулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситФ^ цина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

^ 1.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способ­ностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильноетью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномер­но. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. В интерстициальную жидкость они попадают через межклеточные промежутки в эндотелии со­судов. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутству­ют - эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), препятствую­щий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизиро­ванных молекул) в ткани мозга (см. рис. 1.3). Определенную барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии. Через этот барьер немногие гидро­фильные ЛВ (например, леводопа) проникают только с помощью активно­го транспорта.

Однако есть участки мозга, не защищенные гематоэнцефалическим барьером. Триггерная зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникаю­щих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Это позволяет использовать домперидон в качестве противорвотного средства, не ока­зывающего влияния на другие структуры мозга. Кроме того, при воспалении моз­говых оболочек гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым для гидрофильных Л В (это позволяет вводить внутривенно натриевую соль бен-зилпенициллина для лечения бактериального менингита).

Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры (т.е. барьеры, отделяющие кровь от тканей), которые являются препятствием для распределения гидрофильных Л В. К ним относятся гематоофтальмический барь­ер, не пропускающий гидрофильные полярные Л В в ткани глаза, гематотестику-лярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из орга­низма матери в организм плода.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные непо­лярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидко­стях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барье­ры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиаль-ных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные Л В легко проходят через плацентарный барьер. Многие лекарственные средства могут оказывать нежела­тельное действие на плод и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

Влияние на распределение ЛВ оказывает также интенсивность кровоснабже­ния органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хоро­шо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно - в ткани с относительно пло­хим кровоснабжением - подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.

^ 1.3. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Г При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие об­ратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами кле­ток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо ве­щество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может при­вести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия. Так происходит при введении средства для внутривен­ного наркоза, - тиопентала-натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани. Препарат вызывает непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.

Депонирование ЛВ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.

Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связывают­ся в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а сла­бые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связывание ЛВ с плазменными белками - обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

ЛВ + белок комплекс ЛВ-белок.

Комплексы вещество - белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капил­лярах почечных клубочков) и поэтому являются своеобразным резервуаром или депо данного вещества в крови.

Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но по­скольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.

Связывание Л В с белками плазмы крови не является специфичным. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффи­нитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. При этом большое значение имеет степень связы­вания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Так, например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови (при этом в свободном, а, следовательно, в активном состоянии в крови находится только около 5% вещества). При одновременном назначении сульфаниламидов, кото­рые в терапевтических концентрациях связываются со значительной фракцией белков плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест свя­зывания. Это приводит к повышению концентрации свободного толбутамида tfc крови. Результатом, как правило, является чрезмерное гипогликемическое дей­ствие препарата, а также более быстрое прекращение его эффекта, так как одно­временно ускоряется биотрансформация и выведение из организма несвязанно­го с белками вещества. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, который связывается с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) приводит к резкому сни­жению свертываемости крови и кровотечениям.

^ 1.4. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекар­ственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение ли-пофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что

Они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомо­генизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых обо­лочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, ло­кализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

• 
  несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
• 
  синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотранс­формации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъ­югации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных ме­таболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.

Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвер­гаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ле­карственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования).

RH + 0 2 + НАДФН + Н + -> ROH + Н 2 0 + НАДФ + , где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичнос­тью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изо-форма CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, на­пример, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серото-нин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик-росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль-ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тка­нях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидроли­зу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота (см. табл. 1.1).

Таблица 1.1. Основные пути метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ

Процессы Биотрансформации Ферменты

Химические реакции

Лекарственные вещества

Метаболические реакции

Окисление Гидроксилазы Деметилазы N-оксидазы S-оксидазы	Гидроксилирование Дезаминирование N-окисление S-окисление	Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин. Диазепам, амфетамин, эфедрин. Морфин, хинидин, ацетаминофен. Фенотиазины, омепразол, циметидин
Восстановление Редуктазы	Восстановление	Хлоралгидрат, метронидазол, нитрофураны
Гидролиз Эстеразы Амидазы	Гидролиз сложных эфиров Гидролиз амидов	Прокаин, ацетилсалициловая кислота, эналаприл, кокаин. Новокаинамид, лидокаин, индомета-цин

Биосинтетичес кие реакции

^ Конъюгация с Остатком серной кислоты
Сульфотрансферазы	Образование сульфатов	Ацетаминофен, стероиды, метилдофа, эстрон
^ Конъюгация с остатком глюкуроновой кислоты
Глюкуронилтрансф-раза	Образование эфиров, тио-эфиров или амидов глюку­роновой кислоты	Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин
^ Конъюгация с остатками а-ами нокислот (глицицином, глутамином)	Амидирование	Никотиновая кислота, салициловая кислота
Метилирование
Метилтрансферазы	Присоединение метальной группы	Допамин, эпинефрин, гистамин
Ацетилирование
N-ацетилтрансфе разы	Образование амидов уксус ной кислоты	Сульфаниламиды, изониазид

Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, мо­гут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные со­единения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процес­се метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспеци­фического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5-аминосалициловую

Кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием. Многие антигипертензивные средства, например ингибиторы ангиотензин-пре-вращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Пролекарства обладают рядом преимуществ. Очень часто с их помощью решаются проблемы с доставкой лекарственного вещества к мес­ту его действия. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина она проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное вещество - дофамин.

Иногда продукты метаболической трансформации оказываются более токсич­ными, чем исходные соединения. Так, токсические эффекты препаратов, содер­жащих нитрогруппы (метронидазол, нитрофурантоин), определяются промежу­точными продуктами метаболического восстановления N0 2 -rpynn.

В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функцио­нальным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глута-тиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (аце­тильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции (см. табл. 1.1).

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента UDP-глюкуронилтрансфе-разы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие лекарственные вещества (а также некоторые экзогенные соединения, та­кие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гид­рофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества.

Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих фак­торов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного на­значения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэто­му в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие лекарственные ве­щества, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты).

Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотранс­формация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлине­ние их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекар­ственных веществ происходит медленнее.

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличе­ние скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при од­новременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повы­шается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, цимети­дин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кро­вотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингиби­торами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метабо­лизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях ак­тивность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, актив­ность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарствен­ных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Особенности действия лекарственных веществ у лиц с генетически измененной активностью ферментов приведены в табл. 1.2.

Таблица 1.2. Особые реакции организма на лекарственные вещества при генетической недостаточности некоторых ферментов

Недостаточность фермента	Особые реакции	Лекарственные вещества	Распространение среди населения
Глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназа эритро­цитов	Гемолиз эритроцитов вследствие образова­ния хинона. Гемоли­тическая анемия	Хинин, хинидин, суль­фаниламиды, ацетил­салициловая кислота, хлорамфеникол	Тропические и суб­тропические страны; до 100 млн человек
N-ацетилтрансфераза печени	Более частые побоч­ные реакции из-за медленного ацетилирования веществ	Изониазид, сульфанил­амиды, прокаинамид	Европеоиды (до 50%)
Каталаза	Отсутствие эффекта из-за медленного об­разования атомарного кислорода	Перекись водорода	В Японии, Швейца­рии (до 1%)
Псевдохолинэстераза плазмы крови	Длительная релакса­ция скелетных мышц (6-8 ч вместо 5-7 мин) из-за медленного гид­ролиза вещества	Сукцинилхолин (дитилин)	Европеоиды (0,04%), эскимосы (1%)

^ 1.5. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируются) из организма в основном с мочой (почечная экскреция), а также с желчью в просвет кишечника.

Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

Клубочковая фильтрация. Лекарственные вещества, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и вы­сокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почеч­ных канальцах, они выводятся с мочой.

Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев вы­деляется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии). Суще­ствуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид и др.) и орга­нических оснований (морфин, хинин, дофамин, серотонин, амилорид и ряд других веществ). В процессе выделения органические кислоты (также как органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.

Реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных каналь­цев лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по гра­диенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполяр­ные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе иони­зированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из орга­низма. Таким образом, выведение почками слабых кислот и слабых оснований прямо пропорционально степени их ионизации и, следовательно, в значитель­ной степени зависит от рН мочи.

/Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например, алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почка­ми слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (сни­зить рН мочи). Обычно в таких случаях назначают хлорид аммония. И наоборот, если необходимо повысить экскрецию слабых кислот, назначают натрия гидро­карбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышают рН мочи). Внутривенное введение натрия бикарбоната, в частности, используют для ускоренного выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, моче­вая кислота) осуществляется путем активного транспорта.

Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные вещества (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с жел­чью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова

Выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс на­зывается энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые ве­щества (морфин, хлорамфеникол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глю-куроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Та­ким образом энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества плохо вса­сываются из желудочно-кишечного тракта и полностью выводятся из организма через кишечник. Такие вещества в основном применяют для лечения или профи­лактики кишечных инфекций и дисбактериоза (неомицин, нистатин).

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выво­дятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделять­ся потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (ри-фампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.). Во время кормления лекарственные вещества, которые выделяются молочными железами, могут вместе с молоком попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение лекарствен­ных препаратов (цитостатиков, наркотических анальгетиков, хлорамфеникол а, изониазида, диазепама, антитиреоидных средств и др.), которые могут вызвать серьезные нарушения развития и неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное лекарственное вещество удаляется из организма, вводится понятие элиминация, которое объединяет два процесса: биотрансформацию и выведение. Количествен­но процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров (см. раздел «Математическое моделирование фармакокинетических процессов»).

^ 1.6. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом определяется концентрацией лекарственного вещества (ЛВ) в тех органах или тканях, где оно оказывает свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в
большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически
невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют кон­
центрации ЛВ в плазме крови, которые для большинства веществ коррелируют с
их концентрациями в органах-мишенях.

В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (био­трансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически. Для этого концентрацию ле­карственного вещества измеряют в плазме крови сразу и через определенные про­межутки времени после его введения и на основании полученных данных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени, или так называемую фармако-кинетическую кривую (рис. 1.6).

Для того чтобы количественно оценить влияние процессов всасывания, рас­пределения депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови, исполь­зуют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.

Время

• 
  внутривенное введение
• 
  введение внутрь (per os)

Рис. 1.6. Изменение концентрации лекарственного вещества во времени при внутривенном и внесосудистом введении.

В однокамерной модели организм условно представляют в виде камеры, за­полненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру постепенно, как при введении внутрь (или других внесосудистых путях введения), или мгновенно, как при:быстром внутривенном введении (рис. 1.7).

После поступления вещества в камеру в количестве D оно распределяется мгно­венно и равномерно и занимает объем камеры, при этом концентрация вещества, которая создается в камере, обозначается как начальная концентрация - С 0 . Объем распределения вещества в камере - V d (volume of distribution) = D/C 0 .

В клинической практике используют параметр, который получил название ка­жущийся объем распределения (apparent volume of distribution, V d).

Кажущийся объем распределения - гипотетический объем жид­кости организма, в котором лекарственное вещество распределено равномерно и при этом находится в концентрации, равной концентрации данного вещества в плазме крови (С). Соответственно, кажущийся объем распределения V d = Q/C где Q - количество вещества в организме при концентрации в плазме крови С.

Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгно­венно и равномерно распределилось в организме, то кажущийся объем распреде­ления V d = D/C 0 , где С 0 - начальная концентрация вещества в плазме крови.

Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком соотноше­нии распределяется вещество между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями). Так, если величина V d какого-либо вещества имеет значение, приблизительно равное 3 л (средний объем плазмы

крови), это значит, что данное вещество преимущественно находится в плазме крови. Такой объем распределения характерен для крупномолекулярных соеди­нений, которые практически не проникают в клетки крови и через эндотелий сосудов (не выходят за пределы сосудистого русла), например, для гепарина (V d - около 4 л).

Если V d равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости), вещество преимущественно находится в плазме крови и интерстици­альной жидкости (во внеклеточной жидкости), т.е. не проникает внутрь клеток. Предположительно это гидрофильное соединение, которое не проходит через клеточные мембраны. К таким веществам относятся аминогликозидные антиби­отики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики практически не ока­зывают действие на микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, т.е. неэффек­тивны в отношении внутриклеточных инфекций.

Некоторые лекарственные вещества имеют объем распределения порядка 40 л (средний объем всех жидкостей организма). Это означает, что они находятся как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма, т.е. проника­ют через мембраны клеток. В основном так распределяются в организме липо-фильные неполярные соединения.

Если величина V d лекарственного вещества значительно превышает объем жидкостей организма, это вещество скорее всего депонировалось в периферических тканях, и его концентрация в плазме крови чрезвычайно мала. Большие значе­ния объема распределения характерны для трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина (V d - порядка 1600 л). Такие Л В не могут быть эффективно удалены из организма с помощью гемодиализа.

После мгновенного и равномерного распределения вещества в объеме каме­ры и достижения концентрации С 0 концентрация вещества в камере постепенно снижается при участии двух процессов - биотрансформации и экскреции (см. рис. 1.7). Оба эти процесса объединяются термином элиминация.

Для большинства лекарственных веществ скорость элиминации зависит от кон­центрации вещества (чем меньше концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). При этом кривая изменения концентрации вещества во времени имеет экспоненциальный характер (рис. 1.8). Такая элиминация соот­ветствует кинетике 1-го порядка (в единицу времени элиминируется опре­деленная часть вещества^.

Основными параметрами, характеризующими процесс элиминации, являют-ся константа скорости элиминации (k el , k e) и период полуэлиминации (t 1/2).

48
Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размер­ность мин -1 , ч -1). Например, если k eI какого-либо вещества, которое ввели внут­ривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч~", то через 1 ч количество вещества в кро­ви будет равно 90 мг, а через 2 ч - 81 мг и т.д.

Немногие лекарственные вещества (этанол, фенитоин) элиминируются в со­ответствии с кинетикой нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества и является постоянной величиной, т.е. в еди­ницу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола). Связано это с тем, что при терапевти­ческих концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение фер­ментов, метаболизирующих эти вещества. Поэтому при увеличении концентра­ции таких веществ в крови скорость их элиминации не повышается.

Период полуэлиминации (t I /2 , half-life) - время, за которое концент­рация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1.9). Для большинства ЛВ (для тех, элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) пери­од полуэлиминации - величина постоянная в определенных пределах и не за­висит от дозы ЛВ. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода - 75%, а за 3,3 периода - 90% (этот параметр используют для подбора интервалов между вве­дениями вещества, необходимых для поддержания его постоянной концентра­ции в крови).

Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следую­щим соотношением:

T 1/2 = ln2/k eI = 0,693/k el .

Если сразу же после внутривенного введения вещества производить измере­ния его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени, то мож­но получить двухфазный характер изменения концентрации вещества в крови (см. рис. 1.11).

Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной фарма-кокинетической модели (рис. 1.10). В этой модели организм представляют в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер этой модели называется центральной и представляет плазму крови и хорошо перфузируемые органы (сер­дце, печень, почки, легкие), а другая, называемая периферической, представляет

плохо перфузируемые ткани (кожу, жировую, мышечную ткани). Вещество вво­дят в центральную камеру, где оно мгновенно и равномерно распределяется и от­куда затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как фаза распределения, или α-фаза. Затем вещество перераспределяется из перифе­рической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется пара­метром, который называется периодом полураспределения - t 1/2(X , а характеристи­кой β-фазы является собственно период полуэлиминации, обозначаемый как t 1/2 g (рис. 1.11). Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэли­минации, так как вещество распределяется из центральной камеры в перифери­ческую быстрее, чем элиминируется.

Клиренс - фармакокинетический параметр, который характеризует ско­рость освобождения организма от лекарственного вещества.

Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процес­сов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболичес­кий и экскреторный клиренс. Метаболический клиренс (Cl met) и экскретор­ный клиренс (С ехсг) в сумме составляют системный (общий) клиренс (Cl t , total clearance):

Cl met + С excr = Cl t

Системный клиренс численно равен объему распределения, который ос­вобождается от вещества в единицу времени (размерность - объем в едини­цу времени, например, мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например, мл/кг/мин):

CL t = V d k el

Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической жидкости (в кро­ви, плазме крови, сыворотке):

Где С - концентрация вещества.

В зависимости от путей элиминации Л В различают почечный клиренс (С1 геп), печеночный клиренс (Cl hep), а также клиренс, осуществляемый другими органа­ми (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный ме­таболизм). Наиболее важными составляющими системного клиренса являются почечный и печеночный клиренс.

Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, который освобож­дается от ЛВ в единицу времени и зависит от интенсивности процессов клубоч-ковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества в плазме крови:

Где C u - концентрация вещества в моче, С - концентрация вещества в плазме крови и V u - скорость мочеотделения.

Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскре­ции неизмененного Л В с желчью. Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.

^ Оптимизация дозирования лекарственных веществ

Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо по­стоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационар­ная концентрация (C ss , С steady-state). Стационарная концентрация устанавлива­ется при достижении равновесия между процессом поступления вещества в сис­темный кровоток и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости элиминации). Наиболее простым способом достижения стационарной концентрации является внутривенное капельное введение (рис. 1.12). При внут­ривенном капельном введении величина C ss зависит от скорости введения веще­ства, которую можно определить по формуле D/T = С CI.

ЛВ необходимо вводить с такой скоростью, чтобы поддерживать его терапев­тическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических концен­траций (рис. 1.13). Нижняя граница этого диапазона - минимальная эффектив­ная концентрация (С™ п, ниже этой концентрации вещество не оказывает необходимого действия), верхняя граница - максимальная безопасная концент­рация (С™\ выше которой находится область токсических концентраций). Обыч­но поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т.е. среднюю тера­певтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних терапевтических концентраций лекарственных веществ приводятся в справочной литературе.

Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через период полуэлиминации достигается 50%, через 2 периода полуэлиминации - 75% и через 3,3 периода - 90% от стационарного уровня вещества в крови. Поэтому при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, в особенности если вещество имеет достаточно большой период полуэлиминации, вначале вводят большую нагрузочную дозу препарата (для достижения стационарной терапевтической кон­центрации), а затем вещество вводят инфузионно с определенной скоростью для поддержания стационарной концентрации. Однако чаще всего вещества назна­чают отдельными дозами через определенные интервалы времени (наиболее час­то вещества назначают внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, при­чем эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, которая обеспечи­вает быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, которые должны обеспе­чить лишь небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня (рис. 1.14). Нагрузочную и поддер­живающую дозы ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам, в которых использованы фармакокинетические параметры, пред­ставленные в этом разделе: объем распределения, период полуэлиминации и др. При введении веществ внутрь учитывается степень всасывания ЛВ из желу­дочно-кишечного тракта, которую характеризует такой параметр, как био­доступность (часть введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока).

Биодоступность веществ при введении внутрь зависит от многих факторов (см. стр. 33) и определяется следующим образом. Вещество вводят больному внут-

ривенно и измеряют его концентрацию в крови через определенные промежутки вре­мени. На основании полученных данных вычерчивают кривую изменения концент­рации вещества во времени при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же дозе и определяют его концентрацию в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения концентрации вещества во времени при введении внутрь (рис. 1.15).

Затем измеряют площади под кривыми концентрация - время (AUC, Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют по формуле:

Где F - биодоступность (Fraction); AUC - площадь под кривой концентра­ция-время (Area Under the Curve).