Voľná \u200b\u200bväčšina liečivých látok v krvnej plazme sú spojené len čiastočne umiestnené vo voľnej forme, zvyšok LV spojenia je pokrytý nosnými proteínmi. Táto väzba má reverzibilný znak a môže byť opísaný systémom:
V súlade so systémom (2.3) je možné určiť stupeň väzby lieku ako: \\ t
Čím väčší je stupeň väzby, tým menšie je voľný liek v krvnej plazme a čím menej terapeutický účinok spôsobil, pretože Liečivo súvisiace s liečivom neintekuje s efektorovými systémami (najmä receptormi), t.j. Pôsobí ako depa.
Dôležitým procesom je transport liečebných látok. Okrem toho sa v tele distribuujú rôzne biologicky účinné látky s nízkou molekulovou hmotnosťou a dosahujú miesta ich pôsobenia a izolácie orgánov s prietokom krvi. Cirkulácia prepravovanej látky v krvi vytvára podmienky pre jeho systémové pôsobenie a trvanie tejto akcie často koreluje s trvaním prítomnosti liečiva v krvnom prúde.
Povaha interakcie liekov s krvnými dopravnými systémami určuje ich farmakologickú aktivitu a selektívnu akumuláciu v konkrétnom orgáne. Neprepojená frakcia liečiva vstupuje do efulovaných orgánov a tkanív a je podrobený metabolizmu, zatiaľ čo súvisiaca frakcia vykonáva len úlohu rezervy na aktívnu zložku. Schéma vplyvu proteín-Perensokov na farmakokinetiku liečivé prípravky Na obr. 2.4.
Obr. 2.4. Účinok transportných proteínov na farmakokinetiku lieky
Len pre rad liekov existujú špecifické proteíny - nosiče. Ako príklady špecifických transportných proteínov je možné viesť: tyroxíny viažuci globulín pre hormóny štítnej žľazy, kortizolové transbords, kortikosterón a progesterón, viažuci steroidný globulín pre testosterón a estradiol, transferín na železo atď.
Väčšina liečivých látok nemá špecifické dopravníky v krvnej plazme, ich molekuly sa prepravujú v dôsledku väzby na nešpecifické transportné proteíny krvnej plazmy, primárne albumín. Krvné bunky sú hlavne červené krvinky a krvné doštičky ako iné nešpecifické dopravníky.
Sérový albumín
Sérový albumín má jedinečnú schopnosť viazať takmer všetky exogénne a endogénne látky s nízkou molekulovou hmotnosťou, čo je pravdepodobne spôsobené štrukturálnymi znakmi molekuly. Je zaujímavé poznamenať, že komplexácia albumínu s liečivmi vedie k zvýšeniu hydrofóbnosti. Môže sa tiež zobraziť ako jeden z faktorov, ktoré prispievajú k oneskoreniu (vklad) LV v tele *.
Nonspecific charakter väzby LV s albumín by sa nemala chápať tak, ako keby komplexácia nezávisila od štruktúry molekuly účinnej látky. Veľmi často existuje taká závislosť; Niekedy podávanie polárnych skupín dokonca zvyšuje afinitu liečivých látok na albumín, a pre benzodiazepíny a tryptofán interakcie so stereošpecifickým sérovým albumínom. Prítomnosť polárnych zvyškov v liekovej molekule spôsobuje exprimovanú komplexáciu s molekulou albumínu. V Tab. 2.2 Tieto liekové látky sú uvedené, ktoré sú pri zavedení do terapeutického dávky spojené sérovým albumínom viac ako 80%.
Sérový albumín má jedinečnú schopnosť spájať mnoho LVS s nízkou molekulovou hmotnosťou. Albumín ukazuje aspoň niekoľko častí viazania liečiva (tabuľka 2.3). Látky viazanie do tej istej oblasti môžu vykazovať iné zlúčeniny, čo vedie k zmene ich koncentrácie v krvnej plazme. Rozlišujú sa tieto základné väzbové oblasti sérového albumínového človeka:
- Plot viazanie mastné kyseliny (oleic, palmitský, stearín, linoleín a iné mastné kyseliny s dlhým reťazcom). Tieto kyseliny sú nerozpustné v krvnej plazme vo fyziologických hodnotách pH. Väzba mastných kyselín s albumínmi záležitosťami nielen pre ich dopravu, ale aj pre stabilitu
- Ako sa zobrazí v CH. 3, hydrofilné látky sú ľahšie z organizmu.
albumín: odmasťovaný albumín nestabilný. Albumín objavil niekoľko častí väzbových mastných kyselín s rôznymi stupňami špecificity. Pravdepodobne tieto stránky nemôžu viazať iné spojenia.
- Bilirubin viazací graf. Nepriamy bilirubín, vytvorený počas zničenia hemoglobínu, nerozpustného vo vode. Jeho transport v krvi sa vykonáva albumín, ktorý má pre ňu niekoľko väzbových miest s iným stupňom afinity. Bilirubin viazanie s albumín mení konformáciu druhého, čo vedie k zmene svojej afinity pre iné transportované molekuly. Mnoho liečivých látok (warfarín, sulfónamidy, \\ t steroidné hormónyOrganické farbivá, mastné kyseliny, nástroje röntgenového kontrastu, atď.), Môže vykazovať bilirubín z jeho komplexu s albumínom, ktorý zvyšuje jeho koncentráciu v krvnej plazme. Zvýšenie koncentrácie nepriameho bilirubínu môže byť sprevádzaná príznakmi intoxikácie a priľnavosti žltačky.
- Dĺžka viazania warfarínu absorbuje mnoho endogénnych zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou a LV. Väzbová schopnosť stránky má výraznú stereošpecifickosť, tak, l (-) - a R (+) - Fenpropaon majú inú afinitu pre túto stránku. Základný LS, viazací warfarín-viazací graf, sú: warfarín, testosterón, kortizol, klorfibrátu, deriváty homopyrimidazolu, bromsulfthalein, biligny, triyotrast.
- Indole-väzbové miesto tvorí komplexy s tryptofánkou, L-tyroxínom, benzodiazepínovým trankvilizátorom, ibuprofen, penicilíny. Benzodiazepíny môžu vykazovať iné LVS, ako aj tryptofán z ich komplexu so sérovým albumín, čím sa zvyšuje ich koncentrácia v krvnej plazme.
Tabuľka 2.2. Väzba niektorých liečivých látok s albumín3
|
Droga |
Voľná \u200b\u200bfrakcia,% |
Droga |
Voľná \u200b\u200bfrakcia,% |
|
Amitriptyline |
4 |
Tiopentálny sodík |
13 |
|
Warfarín |
3 |
Tolbulamd |
1 |
|
Desipramín |
8 |
Fenylbutazon |
1 |
|
Diazepam |
1 |
Fenoprofénu. |
1 |
|
Digitoxín |
10 |
Fenytoín |
9 |
|
Doxycyklín |
7 |
Furosemid |
3 |
|
Imipramín |
4 |
Hinidin |
11 |
|
Indometacín |
3 |
Chlordiazepoxid |
5 |
|
Clofibrat. |
10 |
Chlórpropamid |
4 |
|
Sulfadimetoxín |
10 |
Stacrinovaya kyselina |
10 |
|
Sulfinpyrazon |
5 |
Tabuľka 2.3. Liečivé látky interakcie s rôznymi úsekami sérového albumínu
|
Bilirube-viazací graf |
Warfarín viazací graf |
Indol viazací graf |
|
Aldosterón |
Bilignoste |
Diazepam |
|
Bromsulfthalein |
Bromsulfthalein |
Ibuprofen. |
|
Warfarín |
Warfarín |
Indometacín |
|
Hydrotizúra |
Kortizol |
Ocasazepam |
|
Deoxikorticosterón |
KLMORFIBRAT. |
Deriváty penicilínu |
|
Jódpamid |
Deriváty homopyrimidazolu |
L-Thyroxín |
|
Kortikosterón |
Testosterón |
Chlordiazepoxid |
|
Sulfanimida |
Endografický |
Flubiprofen. |
|
Estradiol |
|
|
- Tak -
- Najčastejšie LV je spojené so sérovým albumínom, pretože jeho obsah krvi a väzbová kapacita je významne vyššia v porovnaní s inými transportnými proteínmi - R-globulínu a kyselinami glykoproteíny.
- Výrazné porušenie väzby LV je pozorované znížením koncentrácie albumínu v krvi (hypoalbu-minienmie).
- liečivá
LV krvné proteíny chemickej štruktúry liečivej látky;
koncentrácia liečivej látky. Keďže systémy dopravy krvi majú obmedzenú kapacitu, nadmerné zvýšenie koncentrácie LV vedie k zníženiu stupňa väzby, zvýšenie voľnej frakcie a pravdepodobnosti vývoja vedľajšie účinky (Obr. 2.5A);
koncentrácia albumínu. Čím väčšia je koncentrácia albumínu, tým väčšia sa liečivo viaže na ne (obr. 2,5b). Hypoalbuminémia vedie k zníženiu stupňa väzby LV a zvyšuje pravdepodobnosť vývoja vedľajších účinkov, najmä tých liečivých látok, ktorých stupeň väzby je vysoký (digitoxín, warfain, fenytoín atď.);
prítomnosť iných liečivých látok interakcií s albumínom. Osobitná pozornosť by sa mala venovať LV s vysokým stupňom väzby s albumínom (pozri tabuľku 2.2), pretože Tieto lieky môžu vykazovať ostatných z albumínu, čo môže viesť k zmene v ich účinku 6 7, ako aj zvýšenie pravdepodobnosti vývoja nežiaducich reakcií;
Prítomnosť látok endogénneho pôvodu, ktorý môže vykazovať liečivé látky z albumínu. V prvom rade látky zahŕňajú mastné kyseliny a bilirubín. Posunutie LV v dôsledku albumínu vedie k zvýšeniu koncentrácie jeho voľnej frakcie, a teda pravdepodobnosť vývoja vedľajších účinkov.
Je možné vypočítať dávku liečivej látky v porovnaní s počiatočným, takže koncentrácia spojenej frakcie liečiva zostáva nezmenená. V grafickej forme sú tieto výpočty prezentované na obr. 2.6. Údaje uvedené na obrázku sú správne, ak predpokladáme prítomnosť lineárneho spojenia medzi dávkou liečivej látky a jeho koncentráciou v krvnej plazme.
Výsledky výpočtov (obr. 2.6) ukazujú, že ak stupeň väzby lieku s krvným proteínom je približne 99%, potom počas hypoalbuminémie, jeho dávka by mala byť znížená v pomere k stupňu poklesu koncentrácie krvného proteínu. S ťažkým hypoalbumom by sa tieto lieky nemali aplikovať, pretože Za týchto podmienok môže byť narušené lineárne spojenie medzi dávkou liečiva a jeho koncentráciou v krvnej plazme. Okrem toho, aj menší prebytok koncentrácie voľnej frakcie lieku môže viesť k vývoju vedľajších účinkov.
Obsah krvného proteínu,% regulačné hodnoty
Obr. 2.6. Približná zmena dávky liečivých látok v hypoalbuminégii
Čísla v líniách sú stupeň väzby (SS) liečivej látky s krvným plazmovým proteínom. Aby bolo možné nájsť požadovanú dávku liečebnej látky, je potrebné nájsť stupeň hypoalbumín na osi X, zdvihnite kolmo z tohto bodu na križovatku s čiarou zodpovedajúcou SS požadovanej liečivej látky. Hodnota výsledného bodu pozdĺž osi Y poskytne odporúčanú dávku liečivej látky.
Pri liečiv, ktoré majú nízky stupeň väzby s krvnými proteínmi, je potrebná korekcia dávkovania len s exprimovaným hypoalbuminémiom.
Všimnite si, že riešenia absorbujúce krv (dextrees, chladiareň a iné) vám umožňujú obnoviť objem cirkulujúcej krvi. Zároveň však prakticky nemajú dopravnú funkciu.
- Tak -
- Hlavné faktory určujúce stupeň komplexácie LV s krvným plazmovým proteínom zahŕňajú: chemickú štruktúru a koncentráciu LV, prítomnosť iných liečivých látok alebo endogénnych zlúčenín, ktoré môžu súťažiť o niektoré viazacie miesta na albumín.
- Stupeň väzby na krvné proteíny sa mení v hypo-albumíne. To môže mať najväčší klinický význam pre LV spojené s krvnými proteínmi o viac ako 90%. V hypoalbuminégii by sa dávka takéhoto LV mala znížiť v pomere k stupňu koncentrácie krvných proteínov.
Väčšina liečivých látok je v krvnej plazme v súvisiacej forme. LV, ktorý sa nachádza v proteínovom komplexe, nemá farmakologickú aktivitu. Iba voľná frakcia liečiva má terapeutickú aktivitu.
Voľná \u200b\u200ba asociovaná frakcia LV je v stave dynamickej rovnováhy. Stupeň väzby na plazmatické proteíny ovplyvňuje objem distribúcie LV a rýchlosť terapeutického účinku.
Hlavným dopravným systémom krvi je sérový albumín. Môže existovať súťaž liečivých látok a endogénnych substrátov (mastné kyseliny, bilirubín) na viazanie na albumín, ktorý zvyšuje pravdepodobnosť nežiaducich účinkov.
Mechanizmy nasávania (mechanizmy prepravy liečivých látok) sú uvedené na obr. 2.3.
Najčastejším mechanizmom pre prepravu liečivých látok je pasívna difúzia cez membrány buniek črevnej steny (enterocyty). V tomto prípade je miera absorpcie v tomto prípade úmerná gradientu koncentrácie látok a významne závisí od ich rozpustnosti v membráne (najľahšie cez pasívne difúziu sa absorbuje lipofilné nepolárne látky ).
Obr. 2.3.
ALE - difúzia; V - filtrácia; Z - aktívna doprava; D. - pinocytóza
Rozširuje sa spravidla elektrolyty, ktoré sú v nekravovateľnom stave. Rozpustnosť a stupeň ionizácie liečiva sú určené pH obsahu žalúdka a čriev. Je potrebné zdôrazniť, že lieky pasívnou difúziou sú dobre absorbované v konečníku, ktorá slúži ako základ pre podávanie liekov na rektálnu cestu. Typy pasívnej dopravy sú uvedené na obr. 2.4.
Obr. 2.4.
Voda, elektrolyty a malé hydrofilné molekuly (napríklad močovina) sa prepravujú v krvi do iného mechanizmu - filtrácia cez póry V črevnom epiteli. Filtrovanie cez póry je dôležité pre absorpciu liečiv s molekulovou hmotnosťou menšou ako 100 a uskutočňuje sa podľa koncentračného gradientu.
Používa špecializované mechanizmy bunkových membrán s značnou energiou na prenos určitých iónov alebo molekúl proti koncentračnému gradientu. Vyznačuje sa selektivitou, sýtosťou. S aktívnou dopravou existuje súťaž látok na spoločný dopravný mechanizmus (napríklad s asimiláciou niektorých vitamínov a minerálov). Stupeň odsávania závisí od dávky liečiva, pretože je to možné fenomén "nasýtenia proteínových nosičov". Vlastnosti aktívnej dopravy sú uvedené na obr. 2.5.
Hlavný mechanizmus odsávania xenobiotikov (syntetizované liečivá) - pasívna difúzia. Pre látky prírodného pôvodu, \\ t Ako sú aminokyseliny, vitamíny, základné stopové prvky atď., V tele existujú špecializované aktívne dopravné mechanizmy. V tomto prípade je hlavným spôsobom asimilácie aktívna doprava a pasívna difúzia začína hrať úlohu len pri veľmi vysokých koncentráciách.
Liečivé látky s veľkými molekulami alebo komplexmi liečiva s veľkou transportnou molekulou sa absorbujú pinocytóza. V tomto prípade existuje invaginácia membrány buniek črevného epitelu a tvorba bublinkovej (vakuolu) naplnenej zachytenou kvapalinou spolu s liekom. Vákulina migruje cytoplazmu bunky na opačnú stranu a uvoľní obsah do vnútorného média tela. Pinocytóza však nemá významný význam pre absorpciu liekov a používa sa len
v zriedkavých prípadoch (napríklad s asimiláciou cyanokobalamínového komplexu s proteínom - vnútorným faktorom kasty).
Obr. 2.5.
Moderné technológie kontrolovaného uvoľnenia pri výrobe liekov používajú technologické techniky, ako napríklad:
- použitie pomocných látok;
- granulácie;
- mikrokapsulácie;
- použitie špeciálneho lisovania;
- povlak škrupinami atď.
S ich pomocou je možné zmeniť čas rozkladu tablety, rýchlosť rozpúšťania alebo izoláciu liekovej látky, miesto izolácie a trvania bytia v určitej zóne gastrointestinálny trakt (nad sacím oknom). A to zase určuje rýchlosť a úplnosť nasávania, dynamiky koncentrácie lieku v krvi, t.j. Biologickej dostupnosti lieku. Pre niektoré liečivá sú tablety z mikročastíc s lepiacimi vlastnosťami, ktoré sú "lepené" na sliznicu, alebo tablety, opuch v žalúdku toľko, že plávajú na povrchu a (alebo) nemôžu prejsť cez pylorial shinecter v čreva. Na mieru rozpadu tabliet v žalúdku ovplyvňuje spôsob ich výroby. Zvyčajné (lisované) pilulky sú silnejšie ako trituráciu (tvarované). Rýchlosť rozpadu závisí od pomocných látok používaných na poskytovanie potrebných vlastností zmesi zmesi (rampy, plasticity, tlak, obsah vlhkosti atď.).
Inheist-rozpustné tablety sa získajú povlakom s gastrointestinálnym plášťom alebo lisovacími granulmi alebo mikrokapsúlmi, vopred potiahnuté takýmito škrupinami. V prípade potreby môže škrupina poskytnúť dlhšie oneskorenie rozpúšťania ako 1 h, že tableta drží v žalúdku. Shell môže byť pomerne hrubý, ako je cukor, ktorý niekedy má veľkú hmotu ako jadro tabliet obsahujúce liečivú látku. Tenké filmové plášte (menej ako 10% hmotnosti tablety) sa môžu uskutočniť z celulózy, polyetylénglykolov, želatíny, gumiarabov atď. Výber plášťa a zavedenie ďalších látok sa môže dosiahnuť spomalenie zvýšenia koncentrácie účinnej látky v krvi, čo je dôležité na zníženie rizika vzniku nežiaducej reakcie a (alebo) na pohyb maxima Doba úspechu niekoľko hodín, ak je potrebné rozšíriť účinok lieku, a tým znížiť rekonštrukciu multiplikáciu zlepšiť zhodu. Tablety s predĺženým účinkom (retard), napríklad, sa zvyčajne získajú stlačením mikrografov liečebnej látky v puzdre biopolyméru alebo distribúcie v biopolymérnej matrici. S postupným (vrstveným) rozpustením základne alebo škrupiny sa uvoľňujú ďalšie časti liečivej látky. Moderné high-tech doručovacie metódy umožňujú dosiahnuť postupné jednotné uvoľňovanie liečivej látky, napríklad vytvorením osmotického tlaku vo vnútri kapsuly s účinnou látkou. V tomto princípe sa vytvorili nové dávkové formy dobre známych liekov Nifedipínu (Corinthar UHO), indapamid (indapamid retard-teva), pyribedyl (modlikaRan®) tamsulozínu (OKAR OKAMNIK), Glyipizida (Glyibense Retard), Trazodon (Tittiko), . Riadené (riadené) uvoľňovanie môže byť dosiahnuté s použitím mikrokapsúl s liečivou látkou pokrytou špeciálnym polymérom. Po rozpustení vonkajšej vrstvy vo vnútri kapsuly sa kvapalina začne prúdiť a bez ohľadu na rozpustenie jadra, postupné uvoľňovanie a difúziu liečivovej látky sa vyskytuje cez membránu kapsúl. Hlavným faktorom obmedzujúcim výrobu a používanie takýchto dávkových foriem zostáva podmienkou potreby uvoľniť celý prúd, ktorý sa začína počas prechodu tablety hlavných miest absorpcie liekov v gastrointestinálnom trakte - 4-5 h.
V posledné roky Na dodávanie liečiva sa používajú systémy nanočastíc. Lipidové nanočastice (lipozómy) majú zjavné výhody v dôsledku vysokého stupňa biokompatibility a univerzálnosti. Tieto systémy vám umožňujú vytvárať farmaceutické prípravky pre lokálnu, orálnu, inhaláciu alebo parenterálnu cestu podávania. Overená bezpečnosť a účinnosť liekov na báze liečiv ich spôsobili atraktívnymi kandidátmi na farmaceutické prípravky, ako aj vakcíny, diagnostické nástroje a nutractetity. Lipozóm v bunke je znázornený na obr. 2.6. Lipozómy sú podobné bublinám, ktoré pozostávajú z mnohých, niekoľko alebo len jeden fosfolipidový bilajeer. Polárny charakter jadra umožňuje zlepšiť dodávku polárnych molekúl liečiv, ktoré potrebujú zapuzdiť. Liek zapuzdrený v lipozóme je znázornený na obr. 2.7. Amfilné a lipofilné molekuly sa rozpustia vo fosfolipidovom biseli v súlade s ich afinitou pre fosfolipidy. Tvorba dvojvrstvových NIO je možná s účasťou neiónových povrchovo aktívnych látok namiesto fosfolipidov.
Obr. 2.6.
Obr. 2.7.
Osobitné technologické problémy Dajte kombinované prípravky obsahujúce niekoľko vývojárov účinné látkyvyžadujú optimálne sanie rôznych podmienok. Samozrejme, ak sú požiadavky na miesto a čas asimilácie pre komponenty rovnaké, môžete jednoducho stlačiť zmes alebo v prípade potreby (napríklad na obmedzenie kontaktu medzi komponentmi počas skladovania), je to predbežné a kapsuly. Ak komponenty vyžadujú rôzne gastrointestinálnu traktu na optimálny sanie, potom sa tablety stlačia z granúl s rôznymi rýchlosťami rozpúšťania. V tomto prípade je možné použitie viacvrstvových tabletovacích alebo kontrolovaných technológií. Kombinovaný liek zvyčajne nezahŕňa zložky, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú bezpečnosť, asimiláciu alebo farmakologický účinok.
Ak by sa zložky komplexného lieku mali absorbovať v rôznych časoch (ale na jednom mieste gastrointestinálneho traktu), neexistujú žiadne alternatívy k oddeleniu recepcie.
Sublingválne podávanie Používa sa na nitroglycerín, pretože liečivo okamžite vstupuje do celkového krvného obehu, obchádzanie črevnej steny a pečene. Väčšina liekov však nemožno prijať týmto spôsobom, pretože sú menej aktívne alebo majú dráždivé pôsobenie.
Rektálne podávanie Používa sa v prípadoch, keď pacient nemôže užívať liek vo vnútri kvôli nevoľnosti, neschopnosť prehltnúť alebo ak nie je možné jesť (napríklad po operácii). V rektálnej sviečke sa LS zmieša s nízkou teplotou topenia, ktorá sa rozpúšťa po zavedení do konečníka. Tenká sliznica konečníka je dobre dodávaná s krvou, takže liek sa rýchlo absorbuje, čím sa obídruje pečeň pri prvom priechode.
Vstrekovacia cesta ( parenterálne podávanie Zahŕňa subkutánne, intramuskulárne a intravenózne spôsoby podávania liečiv. Na rozdiel od perorálneho podávania liečiva podávaného parenterálne zadajte krvný obeh, obchádzanie črevnej steny a pečene, takže tento úvod je sprevádzaný rýchlejšou a reprodukovateľnou reakciou. Parenterálne podávanie sa používa pre nasledujúce situácie: Pacient nemôže užívať drogy vo vnútri, liek sa má rýchlo a v určitej dávke, ako aj zlí alebo nepredvídateľne absorbované.
Pre subkutánne injekcie Ihla sa vstrekuje pod kožu a LAN vstupuje do kapilár a potom vyrezávajte krvným prietokom. Subkutánne podávanie sa používa pre mnoho proteínových prípravkov, ako je napríklad inzulín, ktorý sa pri jazde smerom dovnútra štiepi do gastrointestinálneho traktu. Lieky pre takéto injekcie môžu byť suspenzie alebo relatívne nerozpustné komplexy: je potrebné ich spomaliť v krvi (od niekoľkých hodín do niekoľkých dní a dlhšie) a znížiť frekvenciu inklúzie.
Ak potrebujete zaviesť veľký objem drog, intramuskulárne injekcie Výhodne subkutánne injekcie. Pre takéto injekcie použite dlhšiu ihlu.
Pre intravenózne injekcie Ihla sa zavádza priamo do Viedne. Je ťažšie vykonávať technicky v porovnaní s inými spôsobmi podávania, najmä u ľudí s tenkými, pohyblivými alebo sklerosickými žilami. Intravenózna cesta podávania Po injekčnom alebo kontinuálnom odkvapkávaní je najviac najlepší spôsob, ako Dodávajte liek na cieľ rýchlo a v presnej dávke.
Transdermálne podávanie Používa sa na LS, ktoré sa môžu podávať na telo pomocou náplasti aplikovanej na kožu. Takéto lieky, niekedy zmiešané s chemikáliami, ktoré uľahčujú penetráciu cez kožu, spadajú do krvného obehu bez injekcie pomaly a kontinuálne počas hodín, dní a dokonca týždňov. Avšak, niektorí ľudia na koži v mieste kontaktu s omietkou sa objavujú podráždením. Okrem toho, s takýmto úvodom, liek môže konať rýchlo rýchlo. Transmermálne zavádza iba lieky vymenované v relatívne malých denných dávkach, napríklad nitroglycerín (z angíny), nikotínu (na dumping z fajčenia) a fentanyl (na zmiernenie bolesti).
Niektoré lieky, ako sú plyny, ktoré sa používajú na všeobecnú anestéziu, a prostriedky na liečbu bronchiálnej astmy vo forme aerosólu, sa môžu podávať telu inhalačná cesta (inhalácia). Padajú do pľúc a odtiaľ prichádzajú do krvného obehu. Urobte si to relatívne málo liekov.
Konštantná rýchlosť absorpcie (Na a) charakterizuje rýchlosť prevzatia z miesta zavedenia do krvi.
Farmakokinetika liekov je znázornená na obr. 2.8.
Obr. 2.8. Farmakokinetika liekov (Schéma)
Distribúcia, metabolizmus, odstránenie liečiva
Distribúcia sa mení so zvýšením priepustnosti hematorátofalickej bariéry (meningitída, encefalitída, CMT, šok, kofeín, euphilline) a zníženie permeability hematoresephalickej bariéry (prednizolón, inzulín).
Hydrofilné zlúčeniny sú horšie preniknuté cez hematostephalickú bariéru (menej frekvencia vedľajšie účinky na CNS).
Distribúcia sa mení s nadmernou akumuláciou liekov v tkanivách (lipofilné zlúčeniny) v prípadoch obezity. Objem distribúcie lieku ( V. d) charakterizuje stupeň jeho zabavenie krvi plazmy (sérum). V. d ( V. d. \u003d D / c 0) – Podmienečný objem tekutiny, v ktorom je potrebné rozpustiť celú dávku liečiva ( D. ) Sérum MV (C0). Distribúcia sa mení s hypoproteínmiou (hepatitídou, hladovou, glomerulonefritídou, starším vekom), hyperproteinémia (Crohnova choroba, reumatoidná artritída), hyperbirubinemií.
Fázy biotransformácie liekov sú znázornené na obr. 2.9. Metabolizmus lipofilných liečiv sa líši v patológii pečene (je potrebné znížiť dávku liekov alebo multiplikáciu recepcií), zatiaľ čo účel niekoľkých liekov je predpísaných. Mnohé vitamíny, najmä vitamín B6, sú kofaktory enzýmov, metabolizujúce lieky. Produkty bohaté na vitamín B6 sa teda zvyšujú rýchlosť klíčenia levodopy. To znižuje koncentráciu dopamínu v krvi. Znižuje sa závažnosť anti-parkinsonických účinkov. Na druhej strane, nedostatok vitamínu B6 môže znížiť intenzitu metabolizmu takýchto liečiv ako izoniazid, atď.
Všeobecný klírens lieku (C1 t) charakterizuje rýchlosť čistenia tela z lieku. Odstránenie obličiek (CLR) a výhonku ( Cl. er) klírens, ktorý odráža odstránenie liečivej látky, s močom a inými spôsobmi (primárne s žlčou). Všeobecná vôľa je súčtom zúčtovania obličiek a hojnosti. Polovičný život ( T. 1/2) - čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v krvi, závisí od konštantnej rýchlosti eliminácie ( T. 1/2 = 0,693/ K. el) . Konštanty rýchlosti eliminácie (Na uL) I. vylučovanie (Na ate) charakterizuje rýchlosť zmiznutia lieku z tela biotransformáciou a elimináciou, rýchlosť odstraňovania s močom, blatníkom, slinami atď. Eliminácia hydrofóbnych liekov sa zmení v patológii pečene (je potrebné znížiť Dávka liekov alebo multiplicity recepcií), srdcové zlyhanie.
Eliminácia liekov sa mení so súčasným účelom liekov, ktoré spomaľujú aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov (cimetidínu) Vylučovanie hydrofilných prípravkov sa mení so zmenami pH moču, čím sa znižuje sekrécia aktívneho kanála (hypoxia, infekcia, intoxikácia). Reabsorpcia a sekrécia elektrolytov a neelektrolytov v neophone sú uvedené na obr. 2.10.
- Kuznetsova N. V. Klinická farmakológia. M., 2013.
- Katsung B. G. Základná a klinická farmakológia. M.: BININ, 1998.
Hlavné mechanizmy na absorpciu drog (LS)
Nasávanie - Toto je proces prijímania drog z miesta úvodu do krvi. Absorpcia liečiva závisí od cesty zavádzania do tela, dávkovej formy, fyzikálno-chemické vlastnosti (rozpustnosť v lipidoch alebo hydrofilnosťou látky), ako aj na intenzitu prietoku krvi v mieste vpichu injekcie.
Lieky, ktoré sa užívajú perorálne, sa podrobia nasávaniu, prechádzajúcej sliznicu gastrointestinálneho traktu, ktorý je určený ich rozpustnosťou v lipidoch a stupeň ionizácie. Existujú 4 hlavné sacie mechanizmy: difúzia, filtrovanie, aktívna transport, pinocytóza.
Pasívna difúzia sa uskutočňuje cez bunkovú membránu. Sa vyskytuje, kým sa koncentrácia liečivinovej látky na oboch stranách biomembránu rovná. Lipofilné látky (napríklad barbituráty, benzodiazepíny, metoprolol atď.) Sú podobným spôsobom, a tým vyššia je ich lipofilita, tým aktívnejšia v prieniku cez bunkovú membránu. Pasívna difúzia látok ide bez spotreby energie nad koncentračným gradientom.
Difúzia svetla je transport liečebných látok prostredníctvom biologických membrán s účasťou molekúl špecifických nosičov. V rovnakej dobe, prenos liečiva sa tiež uskutočňuje koncentračným gradientom, ale rýchlosť prenosu je významne vyššia. Napríklad, kyanokobalamín je tak absorbovaný. Špecifický proteín sa podieľa na jeho difúzii, gastromuhoproteide (vnútorný hradný faktor), ktorý je vytvorený v žalúdku. Ak sú produkty tejto zlúčeniny porušené, znižuje sa absorpcia kyanokobalemínov a v dôsledku toho sa vyvíja zrážkamná anémia.
Filtrácia sa uskutočňuje cez póry bunkových membrán. Tento mechanizmus pasívneho sania ide bez nákladov na energiu a vykonáva sa podľa koncentračného gradientu. Je to charakteristické pre hydrofilné látky (napríklad atenolol, lyzinopril atď.), Ako aj ionizované zlúčeniny.
Aktívna doprava sa vykonáva s účasťou špecifických dopravných systémov bunkových membrán. Na rozdiel od pasívnej difúzie a filtrácie je aktívny dopravný proces energeticky účinný a je schopný sa uskutočniť proti koncentračnému gradientu. V tento prípad Niekoľko látok môže súťažiť v tom istom dopravnom mechanizme. Metódy aktívnej dopravy majú vysokú špecifickosť, pretože boli vytvorené v procese dlhodobého vývoja tela, aby sa zabezpečilo jeho fyziologické potreby. Ide o tieto mechanizmy, ktoré sú hlavné vykonávať doručenie do buniek živín a výmenu výmenných produktov.
Pinocytóza (korpuskulárna absorpcia alebo percento) tiež predstavuje typ nasávania so značnou energiou, ktorého realizácia je možná proti koncentrácii gradient. Zachytenie liečivej látky a invaginácie bunkovej membrány za vzniku vakuolu, ktorý je nasmerovaný na opačnú stranu bunky, kde dochádza k exocytóze s uvoľňovaním lieku.
Distribúcia LS v tele: Biologické bariéry
Zistenie do systémového krvného obehu, LS začína byť distribuované cez rôzne orgány a tkanivá. Väčšina liekov je nerovnomerne rozdelená do tela. Charakter distribúcie je určený mnohými podmienkami: rozpustnosť, komplexnosť s krvným plazmovým proteínom, intenzita prietoku krvi v samostatných orgánoch atď. Berúc do úvahy najväčšie koncentrácie liekovej látky v prvých minútach po absorpcii sú vytvorené v orgánoch, ktoré majú najaktívnejšiu zásobu krvi, ako je srdce, pečeň, obličky. Pomaly prípravky prenikajú do svalov, kože, mastné tkaniny. Účinok liečivých látok na jeden alebo iný orgán alebo tkanivo je však určený hlavne jeho koncentráciou, ale citlivosť na tieto formácie. Afinita liekov na biologické substráty a určuje špecifickosť ich pôsobenia.
Existujú určité ťažkosti na prenikanie liečivých zlúčenín cez hematoresephalickú bariéru (GES), ktorá je spojená so špecifikámi štruktúry mozgových kapilár. Prostredníctvom GEB, lipofilné spojenia dobre prenikajú a hydrofilný ho nie je schopný ho prekonať. V niektorých chorobách mozgu (meningitída, poškodenie atď.) Priepustnosť BGB zvyšuje a výrazne to môže preniknúť cez to.
Prenikanie drog v mozgu tiež prispieva k vzostupu úrovne reziduálnej krvi dusíka, pretože V tomto prípade sa zvyšuje priepustnosť BGB a voľná frakcia liečiva látky sa zvyšuje z proteínového komplexu. U novorodencov a detských detí je priepustnosť BBE oveľa vyššia ako u dospelých, takže dokonca majú látku rozpustné v lipidoch skôr a ľahšie prekonať "hraničnú bariéru" a nachádzajú sa vo vyšších koncentráciách v mozgových tkanivách. Ešte vyššia permeabilita HEB je charakteristická pre plodu, takže koncentrácia niektorých liekov v plotovej likér môže dosiahnuť rovnaké hodnoty ako v materskej krvi, čo je schopné viesť patriarsku mozgu dieťaťa.
Volebná permeabilita je tiež charakteristická pre placentárnu bariéru. Lipofilné látky sa ľahko prechádzajú. Zlúčeniny s komplexnou štruktúrou, vysokou molekulovou hmotnosťou, proteínovými látkami cez placentárnu bariéru nepreniknú. Zároveň sa jej priepustnosť mení významne, keď sa pojem tehotenstva zvyšuje.
Niektorí siete LAN majú zvýšenú afinitu k určitým tkanivám tela, a preto sa na dlhú dobu vyskytujú ich akumuláciu a dokonca aj fixáciu. Napríklad tetracykly sa hromadia v kostnej tkanive a zubnej smútku a zostávajú dlhú dobu. Lipofilné zlúčeniny vytvárajú vysoké úrovne Koncentrácie v tukovom tkanive a môžu sa v ňom pretrvávať.
Ls viazanie krvných a tkanivových proteínov
Raz v systémovom krvnom obehu sú lieky prítomné v dvoch frakciách - voľných a súvisiacich. Lieky môžu interagovať a tvoriť komplexy s albumínom, v menšej miere - s kyselinou alfa1-glykoproteínov, lipoproteínov, gama globulínu a rovnomerné prvky krvi (erytrocyty a krvné doštičky).
Spojenie liečivej látky s plazmovými proteínmi vedie k tomu, že jeho penetrácia do rôznych orgánov a tkanív je dramaticky redukovaná, pretože len voľný liek prechádza cez bunkové membrány. Xenobiotiká spojené s proteínom neinteragujú s receptormi, enzýmami a neprenikajú cez bunkové bariéry. Voľný a asociovaný LS frakcia je v stave dynamickej rovnováhy - ako klesá frakcia slobody, liečivo sa uvoľňuje v dôsledku proteínu, v dôsledku čoho sa koncentrácia látky znižuje.
Väzba liečivých látok s krvným plazmovým proteínom má vplyv na ich distribúciu v tele, rýchlosť a trvanie účinku. Ak má LAN nízka komplexná kapacita s plazmovými proteínmi (? 50%), je rýchlo distribuovaný v tele, dosiahne ten orgán alebo systém, ktorý by mal preukázať svoju činnosť a spôsobuje pomerne rýchly terapeutický účinok. Takéto lieky sa však rýchlo odstránia z tela, s ktorým je pripojená ich krátka akcia. Naproti tomu látky s vysokou afinitou k plazmovým proteínom (? 90%) sú po dlhú dobu cirkulované v krvnom obehu, zle a pomaly prenikajú a akumulujú v tkanivách, a preto sa terapeutické hladiny ich tkanív vytvoria pomaly a účinok sa postupne vyvíja . Takéto látky sa však pomaly eliminujú z tela, čím poskytuje dlhodobý terapeutický účinok. Na tento účel je napríklad založený na príprave sulfónamidových prostriedkov s predĺženým účinkom.
Blind z LS. Biotransformácia
Eliminácia (eliminácia) liečiv je komplexný proces odstraňovania liekov z tela, ktorý zahŕňa jeho neutralizáciu (biotransformácia alebo metabolizmus) a skutočne vylučovanie.
Charakteristika eliminácie rozlišuje delimovanie a systémové eliminácie. Ako sme už uviedli ("RA", 2006, №8), konzervovaný metabolizmus alebo účinok primárnej pasáže, je biotransformácia liečiva s primárnym priechodom pečene po odsávaní. Systémová eliminácia - Odstránenie xenobiotiky po tom, čo sa dostane do systémového prietoku krvi.
Biotransformácia (metabolizmus) je komplex fyzikálno-chemických a biologických transformácií liekov, v dôsledku čoho sú vytvorené hydrofilné zlúčeniny, zapaľovanejšie z tela a spravidla, znázorňujúci menej výrazný farmakologický účinok (alebo úplne nemožno). Preto v procese metabolizmu, liečivé látky zvyčajne strácajú svoju činnosť, ale sú vhodnejšie na odstránenie z tela obličkami. Niektoré vysoké mláďatá ionizovaných zlúčenín (napríklad chondroitín, glukozamínu atď.) Nesmie byť podrobené biotransformácii v tele a výstup nezmenený.
Zároveň existuje malé množstvo liekov, ktorých biotransformácia vedie k tvorbe aktívnejších metabolitov ako počiatočné pripojenie. Účinok proliečiv je založený na účinku primárnej pasáže (napríklad dzloratiny, famcyklovir, perjdop atď.), T.j. Látky, ktoré sa zmenia na farmakologicky aktívny LS až po vopred dôslednom metabolizme. Biotransformácia liekov sa môže uskutočniť v pečeni, črevnej stene, obličkovej a inej organ.
Existujú metabolické reakcie liekových látok dvoch typov - inštinektické a syntetické.
Invisitatívne reakcie sú:
Mikrozomálne - katalyzované enzýmami endoplazmatického retikulum;
- necroko-katalyzované enzýmami inej lokalizácie (oxidačná reakcia, reštaurovanie a hydrolýza).
Základom syntetických reakcií je konjugácia liečivých látok s endogénnymi zlúčeninami alebo chemickými skupinami (kyselina glucurónová, glutatión, sulfáty, glycín, metylové skupiny atď.). V procese konjugácie, napríklad, existuje metylácia histamínu a katecholamínov, sulfónamid acetylácie, komplexácie kyseliny morfíny glukulurónovej, interakcie s glutatónovým paracetamolom, atď. V dôsledku syntetických metabolických reakcií liekovej molekuly sa stáva viac polárne a je ľahšie odstrániť z tela.
Hlavné spôsoby eliminácie
Liečivé látky a ich metabolity opúšťajú organizmus rôznymi spôsobmi, z ktorých hlavnou škálou sú obličky a gastrointestinálny trakt (s výkalmi). Menšia úloha hrá odstránenie s výdychovým vzduchom, potom slín, slznou tekutinou.
Obličky výstupu liečivých látok glomerulárnou filtráciou a rúrkovou sekréciou, hoci veľký význam Má proces reabsorpcie látok v renálnych tubuloch.
V zlyhaní obličiek sa výrazne zníži glomesque filtrovanie, čo vedie k spomaleniu odstránenia liekov z tela a zvýšenie jeho koncentrácie v krvi. V tejto súvislosti s progresívnym uremom by sa mala znížiť dávka takýchto látok, aby sa zabránilo vývoju toxických účinkov. Odstránenie liekov obličkami závisí od pH moču. Preto s alkalickou reakciou moču, látky so slaboyslými vlastnosťami sú rýchlejšie a s kyslou reakciou moču s hlavným.
Počet prípravkov (penicilíny, tetracykle, difenom, atď.) V nezmenenej forme alebo vo forme metabolitov prichádzajú v žlčovom a potom v zložení žlče sú zvýraznené v dvanástniku. Časť lieku s obsahom čriev sa zobrazí smerom von, a časť je opätovne absorbuje a znova vstúpi do krvi a pečene, potom v žlčovej a v čreve. Podobný cyklus sa nazýva enterangeptický obeh.
Plynné a prchavé látky môžu byť vonkajšie. Tento spôsob derivácie je charakteristický napríklad na inhalačné lieky.
Prípravky môžu byť uvoľnené z organizmu so slínovými žľazami (jodidy), potené žľazy (ditofal), žliaz žalúdka (chinin), trhliny (rifamycín).
Veľkého významu je schopnosť odstránenia niektorých liekov, ktoré majú byť odstránené s mliehmi laktujúcimi mlieko. Zvyčajne je koncentrácia liečiva v mlieku nedostatočná na to, aby mal nepriaznivý vplyv na novorodenca. Existujú však aj také lieky, ktoré vytvárajú dostatočne vysoké koncentrácie v mlieku, ktoré môžu byť nebezpečné pre dieťa. Informácie týkajúce sa eliminácie rôznych mliečnych liekov sú veľmi vzácne, takže je potrebné predpísať lieky s nutričnými ženami s extrémnou opatrnosťou.
Nakoniec je potrebné uviesť, že intenzita eliminácie liekov z tela môže byť opísaná kvantitatívnymi parametrami, ktoré slúžia dôležitý prvok pri hodnotení účinnosti liekov. Tieto parametre zahŕňajú:
a) Doba polčasu (T1 / 2) je čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v krvnej plazme o 2 krát. Tento ukazovateľ je priamo závislý od konštantnej rýchlosti eliminácie;
b) všeobecný klírens liečiva (CLT) je objem krvnej plazmy, purifikovaný z liečiva na jednotku času (ml / min.) v dôsledku výkopu obličiek, pečene atď. Všeobecná vôľa sa rovná súčtu zúčtovania obličiek a pečene;
c) klírens obličiek (CLR) - odmietnutie liekov s močom;
d) Odstránenie odstraňovania (CLER) - Odstránenie lieku inými spôsobmi (primárne s žlčou).
Farmakokinetika
Farmakokinetické procesy - odsávanie, distribúcia, vklad, biotransformácia a odstránenie - sú spojené s prenikaním LV cez biologické membrány (hlavne prostredníctvom cytoplazmatických bunkových membrán). Existujú tieto spôsoby prenikania látok prostredníctvom biologických membrán: pasívna difúzia, filtrovanie, aktívna transportná, ľahká difúzia, pinocytóza (Obr. 1.1).
^ Pasívna difúzia. Pasívnou difúziou látky preniká do membrány pozdĺž gradientu koncentrácie (ak je koncentrácia látky na jednej strane membrány vyššia ako na druhej strane, látka sa pohybuje cez membránu z väčšej koncentrácie na menšie). Tento proces nevyžaduje náklady na energiu. Keďže biologické membrány sa skladajú hlavne z lipidov, takým spôsobom, aby ľahko prenikli látky rozpustné v lipidoch a nemajú náboj, t.j. L a -phaphilické nepolárne látky. A naopak, hydrofilné polárne spojenia priamo cez lipidy membrán prakticky nepreniknutí.
Ak L v sú slabé elektrolyty - slabé kyseliny alebo slabé bázy, potom prenikanie takýchto látok cez membrány závisí od stupňa ich ionizácie, pretože len neionizované (nenabité) molekuly látky ľahko prechádzajú cez duálnu lipidovú lipidovú membránu .
Stanoví sa stupeň ionizácie slabých kyselín a slabých základov:
hodnoty pH média;
Konštantná ionizácia (k a) látky.
Na ^ n. + +
Alkalické prostredie
Ionizácia slabých dôvodov
VN + ^ B + H +
Ionizačná konštanta charakterizuje schopnosť látky ionizácii v určitom zmysle pH média. V praxi sa používa indikátor RK A na charakterizáciu schopnosti látok ionizácii, čo je negatívny logaritmus K A (-LG K A). Ukazovateľ Kazachstanu republiky je numericky rovný význam pH média, v ktorom polovica molekúl tejto látky je ionizovaná. Hodnoty RK a slabých kyselín, ako aj slabé bázy, sa široko líšia. Čím menšie RK a slabá kyselina, tým ľahšie je ionizovaná aj s relatívne nízkymi hodnotami pH média. Tak, acetyl kyselina salicylová (RK A \u003d 3,5) pri pH 4,5 ionizovaní o viac ako 90%, v rovnakom čase, stupeň ionizácie kyselina askorbová (RK A \u003d 11,5) s rovnakou hodnotou pH je frakcia% (obr. 1.2). Pre slabé bázy je inverzná závislosť. Čím vyššia je RK a slabá báza, tým viac ionizuje aj s relatívne vysokými hodnotami pH média.
Stupeň ionizácie slabej kyseliny alebo slabá báza sa môže vypočítať podľa Gasselbalha Gazeselsonového vzorca:
Tento vzorec umožňuje určiť, aký stupeň prieniku LV (slabými kyselinami alebo slabými bázami) cez membrány, oddeľovanie média tela s rôznymi hodnotami pH, napríklad pri nasávaní L v žalúdku (pH 2) v krvi Plazma (pH 7,4).
Pasívna difúzia hydrofilných polárnych látok je možná cez vodné póry (pozri obr. 1.1). na to proteínové molekuly V bunkovej membráne sa priepustná pre vodu a látky rozpustené. Priemer vodných pórov je však malý (asi 0,4 nM) a jedinými malými hydrofilnými molekulami môžu byť preniknuté cez ne (napríklad močovina). Väčšina hydrofilných liečivých látok, ktorého priemer je viac ako 1 nM, cez vodné póry v bunkovej membráne neprechádzajú. Preto väčšina hydrofilných liečivých látok neprenikajú do buniek.
Filtrácia- Tento termín sa používa v súvislosti s prenikaním hydrofilných látok cez vodné póry v bunkovej membráne a vztiahnuté na ich prenikanie cez medzibunkové medzery. Filtrácia hydrofilných látok cez intercelulárne medzery sa vyskytuje pod hydrostatickým alebo osmotickým tlakom. Tento proces je nevyhnutný pre nasávanie, distribúciu a odstránenie hydrofilného L dovnútra a závisí od veľkosti medzibunkových medzier.
Vzhľadom k tomu, intercelulárne medzery v rôznych tkanivách nie sú rovnaké, hydrofilné LVS pri rôznych spôsoboch podávania sa absorbujú do iného stupňa a sú nerovnomerne distribuované v tele. Napríklad,
Medziprodukty medzi epitelovými bunkami črevnej sliznice sú malé, čo sťažuje absorbovanie hydrofilného L v čreve v krvi.
Medzi endotelovými bunkami periférnych tkanivových ciev ( kostrové svalySubkutánne tkanivo, vnútorné orgány) majú dostatočne veľké veľkosti (asi 2 nm) a väčšina hydrofilného L, ktorá zaisťuje dostatočne rýchlu penetráciu L v tkanivách v krvi az krvi v tkanive. Zároveň neexistujú žiadne intercelulárne intervaly v endotelium mozgových ciev. Endoteliálne bunky sú navzájom pevne priľahlé, tvoria bariéru (hematostephalická bariéra), ktorá zabraňuje prenikaniu hydrofilných polárnych látok z krvi do mozgu (obr. 1.3).
^ Aktívna doprava s pomocou špeciálnych dopravných systémov. To sú zvyčajne proteínové molekuly, ktoré prenikajú bunkovú membránu (pozri obr. 1.1). Látka je spojená s nosičom proteínu z vonkajšej strany membrány. Pod vplyvom energie ATP dochádza ku konformácii proteínovej molekuly, čo vedie k zníženiu väzbovej sily medzi nosičom a transportovanou látkou a uvoľňovaním látky z vnútra membrány. Niektoré hydrofilné polárne látky teda môžu preniknúť do bunky.
Aktívne vozidlá látok cez membránu má tieto charakteristiky: Špecifickosť (transportné proteíny selektívne viažu a
Len určité látky sú zrekonštruované cez membránu), sýtosť (so väzbou všetkých nosičov proteínov, množstvo látky prenosného cez membránu sa nezvýši), vyskytuje sa v rozpore s koncentráciou, vyžaduje náklady na energiu (teda depresívne metabolické jedy) .
Aktívna transport sa podieľa na prenose cez bunkové membrány takýchto látok potrebných na životne dôležitú aktivitu buniek, ako sú aminokyseliny, cukor, pyrimidínové a purínové bázy, železo, vitamíny. Niektoré hydrofilné liečivá prenikajú cez bunkové membrány pomocou aktívnej dopravy. Tieto L sú spojené s rovnakými transportnými systémami, ktoré prenášajú membrány vyššie uvedených zlúčenín.
^ Difúzia svetla - Prenos látok prostredníctvom membrán pomocou dopravných systémov, ktoré sa vykonáva koncentračným gradientom a nevyžaduje náklady na energiu. Rovnako ako aktívna doprava je difúzia svetla špecifická pre určité látky a nasýtený proces. Táto doprava uľahčuje tok hydrofilných polárnych látok do bunky. Takto sa glukóza môže transportovať cez bunkovú membránu.
Okrem nosných proteínov, ktoré vykonávajú transmembránový prenos látok vo vnútri bunky, v membránoch mnohých buniek sú transportné proteíny - P-glykoproteíny,prispievanie k odstráneniu cudzích zlúčenín z buniek. P-glykoproteínové čerpadlo sa nachádzalo v epiteliálnych bunkách čreva, v endoteliálnych bunkách ciev vaskulárnych ciev, čím sa vytvorila hematorátofalická bariéra, v placente, pečeni, obličkách a iných tkanivách. Tieto transportné proteíny zabraňujú nasávaniu niektorých látok, ich penetráciu histótrickými bariérami, ovplyvňujú elimináciu látok z tela.
Pinocytóza(z gréčtiny. pino. - piť). Veľké molekuly alebo agregáty molekúl prichádzajú do styku s vonkajším povrchom membrány a sú obklopené tak, aby tvorili bublinovú (vakuolu), ktorá sa oddelí od membrány a ponorí sa do bunky. Ďalej môže byť obsah bubliny uvoľnený vo vnútri bunky alebo na druhej strane bunky smerom von exocytóza.
^ 1.1. Nasávanie liečivých látok
Nasávanie(Absorpcia, od Lat. absorbeo. - absorbujte) - proces, v dôsledku čoho látka pochádza z miesta úvodu do krvi a / alebo lymfatického systému. Absorpcia L v štarte ihneď po zavedení L v tele. Z toho, ako je zavedený do tela, rýchlosť a stupeň sania závisí, a nakoniec sadzba účinku účinku, jeho hodnotu a trvanie.
^ Cesty podávania liekov
Rozlišovať intenzívny(cez tráviaci trakt) a parenterálne(obchádzanie tráviaceho traktu) dráhy podávania liekov.
A. ENTERAL ROUTS
Na ENTERAL (z gréčtiny. ento. - vnútri I. enteron. - črevné) spôsoby podávania zahŕňajú:
sublingválne (pod jazykom);
Transboukal (pre tvár);
orálny (vo vnútri na OS) \\ t
rektálne (cez konečník, za. konečník).
SublingVal a TransbuKkal spôsob podávania majú rad pozitívnych funkcií:
Sú jednoduché a pohodlné pre pacienta;
Látky zavádzajúce sublingválne alebo transbukulárne nie sú vystavené kyseline chlorovodíkovej;
Látky spadajú do celkového krvného obehu, obchádzanie pečene, ktoré zabraňuje ich predčasnému zničeniu a vylučovaniu žlčovým, t.j. takzvaným účinkom prvého prechodu cez pečeň je eliminovaná (pozri stranu 32);
Vzhľadom na dobrú dodávku krvi na orálnu sliznicu je absorpcia L v pomerne rýchlo, ktorá zaisťuje rýchly účinok účinku. To vám umožní používať takéto spôsoby podávania počas naliehavých štátov.
Orálne podávanie. So zavedením liekov vo vnútri, hlavným mechanizmom sacieho LV je pasívna difúzia - nepolárne látky sa ľahko absorbujú. Absorpcia hydrofilných polárnych látok je obmedzená v dôsledku malej veľkosti medzibunkových medzier v gastrointestinálnom epiteli. Niekoľko hydrofilných L v (levodopopopia, pyrimidínového derivátu - fluoruracyl) sa absorbuje v čreve aktívnou dopravou.
Absorpcia slabo kyselinových zlúčenín (kyselina acetylsalicylová, barbituráty atď.) Začína v žalúdku, v kyslom prostredí, ktorého väčšina látky nie je ionizovaná. Ale väčšinou absorpcia všetkých LVS, vrátane slabých kyselín, sa vyskytuje v čreve. To prispieva k veľkému saciemu povrchu črevnej sliznice (200 m 2) a jeho intenzívnej dodávky krvi. Slabé bázy sa absorbujú v črevách lepšie ako slabé kyseliny, pretože v črevnom alkalickom médiu sú slabé bázy hlavne v neionizovanej forme, čo uľahčuje ich penetráciu prostredníctvom epitelových bunkových membrán.
Absorpcia liečivých látok ovplyvňuje aj ich schopnosť rozpustiť vo vode (na dosiahnutie sacieho miesta látky by sa malo rozpustiť v črevnom obsahu), veľkosť častíc látky a dávkovú formu, v ktorej je predpísaná. Pri použití tuhých dávkových foriem (tablety, kapsuly), rýchlosť, s ktorou sa rozpadnú, sú v črevách. Rýchla dezintegrácia tabliet (alebo kapsúl) prispieva k dosiahnutiu vyššej koncentrácie látky na sacie miesto. Ak chcete spomaliť odsávanie a vytvorenie konštantnejšej koncentrácie LV, dávkovacie formy sa používajú s pomalým (kontrolovaným) uvoľňovaním LW, že je možné získať prípravky takzvaných predĺžených účinkov, ktoré na rozdiel od bežných liekov pracujú veľa dlhšie
(Blocátor vápnikových kanálov Nifedipínu v bežných dávkových formách je predpísaný 3-krát denne a jeho predĺžené formy sú 1-2-krát denne).
Lieky odobraté vo vnútri sú vystavené kyseline chlorovodíkovej a zažívacie gastrointestinálne enzýmov. Napríklad benzylpenicilín je zničený chloridom kyselinou chlorovodíkovou hydrochlorovodíkovej žalúdočnej šťavy a inzulínu a iných látok polypeptidovej štruktúry - proteolytických enzýmov. Aby sa predišlo zničeniu niektorých látok pod pôsobením kyseliny chlorovodíkovej žalúdočnej šťavy, sú predpísané v špeciálnych dávkových formách, a to vo forme tabliet alebo kapsúl s kyselinou činnosťou povlakom. Takéto dávkové formy sa nezmenia cez žalúdok a rozpadajú sa len v tenkom čreve (kI-swithin-rozpustné dávkové formy).
Iné faktory môžu ovplyvniť absorpciu L v gastrointestinálnom trakte. Závisí najmä od motocykla gastrointestinálneho motocykla. Tak, absorpcia mnohých LV, najmä slabých báz (propranolol, kodeínu, atď.), Ktorý v alkalickom črevnom médiu sú prevažne v neionizovanej forme, nastáva intenzívnejšie pri zrýchľovaní vyprázdňovania žalúdka (napríklad, keď Použitie gastroquillics of meclopramid). Opačný účinok sa pozoruje so zavedením látok, ktoré oneskorujú vyprázdňovanie žalúdka, ako je M-cholinoblobal (napríklad atropín). Zároveň môže posilnenie črevnej motility, a preto zrýchlenie propagácie intestinálneho obsahu môže narušiť odsávanie pomaly absorbovateľných látok.
Číslo I. kvalitatívne zloženie Obsah čreva tiež ovplyvňuje absorpciu LV v gastrointestinálnom trakte. Kompozitné zložky potravín môžu narušiť absorpciu liečivých látok. Takže, vápnik obsiahnutý v veľké množstvá V mliečnych výrobkoch formy s tetracyklínovým antibiotikám zle absorbovateľným komplexom. Tannín obsiahnutý v čaji tvorí nerozpustné Tannáty so železnými prípravkami. Niektoré lieky výrazne ovplyvňujú absorpciu iných LVS vymenovaných súčasne. Takže, kolesový tiramín (používaný v ateroskleróze na zníženie hladiny aterogénnych lipoproteínov) viaže kamene kyseliny v črevách a tým zabraňuje nasávaniu tuk rozpustných zlúčenín, najmä vitamínov K, A, E, D. Zabraňuje absorpcii thyroxínu, warfarínu a niektorých iných LV.
Z tenkého čreva látky sa absorbuje do živočíšneho (portálu) žily a krvným prúdom najprv padne do pečene a až potom do systémového prietoku krvi (obr. 1.4). V pečeni je väčšina LV čiastočne biotransformovaná (a zároveň inaktivovaná) a / alebo pridelené žlčou, preto bola len časť látky v systémovom prietoku krvi. Tento proces sa nazýva účinok prvého prechodu cez pečeň alebo elimináciu pri prvom prechode cez pečeň (eliminácia zahŕňa biotransformáciu a elimináciu).
Vzhľadom k tomu, že liečivé látky majú prístrešný účinok len potom, čo dosiahli systémový prietok krvi (a potom distribuovaný na orgánoch a tkanivách), koncepcia je zavedená biologickej dostupnosti.
Biologická dostupnosť- Časť podávanej dávky liečivej látky, ktorá sa nezmenená dosiahol systémový prietok krvi. Biologická dostupnosť sa zvyčajne vyjadruje ako percento. Biologická dostupnosť látky pri intravenóznom podaní sa berie rovná 100%. Pri podávaní vnútri, biologická dostupnosť je zvyčajne menej. V referenčných knihách, biologická dostupnosť liečivých látok na podávanie zvyčajne vedie.
Pri zavádzaní vnútri biologickej dostupnosti liečivých látok môže byť z rôznych dôvodov znížiť. Niektoré látky sú čiastočne zničené pod vplyvom kyseliny chlorovodíkovej a / alebo tráviacich enzýmov gastrointestinálneho traktu. Niektoré LV nie je dobre absorbované v črevách (napríklad hydrofilné polárne zlúčeniny) alebo neúplne uvoľňované z tabletovaných dávkových foriem, ktoré môžu tiež spôsobiť ich nízku biologickú dostupnosť. Existujú známe látky, ktoré sú metabolisis sú v črevnej stene.
Okrem toho, mnoho látok, pred vstupom do systémového krvného obehu, sú vystavené veľmi intenzívnej eliminácii pri prvom prechode cez pečeň a z tohto dôvodu majú nízku biologickú dostupnosť. Dávky takéhoto L v zavádzaní vnútra zvyčajne presahujú dávky, ktoré sú potrebné na dosiahnutie rovnakého účinku v parenterálnom alebo sublingválnom podávaní. Tak, nitroglycerín, ktorý je takmer úplne absorbovaný z čreva, ale pri prvom prechode cez pečeň, je eliminovaná o viac ako 90%, predpísané sublingválne v dávke 0,5 mg a 6,4 mg dovnútra v dávke.
Pre porovnávacie charakteristiky Prípravky, najmä lieky produkované rôznymi farmaceutickými podnikmi a obsahujú rovnakú látku v tej istej dávke, používajú koncepciu "Bioekvivalencia".Dva drogy sú považované za bioekvivalentné, ak majú rovnaké
Biologická dostupnosť a rýchlosť suspenzie konštanta (charakterizuje rýchlosť prijímania LV do systémového krvného obehu z miesta podávania). Bioekvivalentné lieky by mali súčasne poskytnúť rovnakú rýchlosť dosiahnutia maximálnej koncentrácie látky v krvi.
Orálna cesta podávania, ako aj sublingval, má niektoré výhody oproti parenterálnym spôsobom podávania, a to najjednoduchšie a pohodlné pre pacienta, nevyžaduje sterilitu drog a špeciálne vyškolených personálu. Je však možné zaviesť len tie látky, ktoré nie sú zničené v gastrointestinálnom trakte, okrem toho relatívna lipofilita LV ovplyvňuje stupeň odsávania. Nevýhody tejto cesty podávania môžu byť tiež pripisované závislosti absorpcie liekov zo stavu slizníc a črevných motocyklov z pH média a zloženia črevného obsahu, najmä interakcie so zložkami potravín a iných L. Významnou nevýhodou je tiež skutočnosť, že mnoho L v čiastočne pripísaných na prvý prechod cez pečeň.
Okrem toho samotné LV môžu ovplyvniť proces trávenia a nasávania potravinárskych látok vrátane absorpcie vitamínov. Napríklad osmotické laxatívy sťažujú absorpciu potravinárskych látok z čreva a antacidných činidiel, neutralizujúcich chloridovej kyseliny chlorovodíkovej žalúdočnej šťavy, porušujú proces tráviacich proteínov.
Použitie ústnej cesty podávania je niekedy jednoducho nie je k dispozícii u niektorých pacientov (v prípade zlyhania pacienta, užívajte lieky, v rozpore so zákonom prehĺtania, tvrdohlavnej vracania, bezvedomí, v ranom detstve). V týchto prípadoch môžu byť lieky podávané tenkým žalúdočným väzením cez nosové pohyby alebo úst do žalúdka a / alebo dvanástnika.
Rektálne podávanie. Podávanie liekov v rovný črevo(rektálne) sa používa v prípadoch, keď je orálny spôsob podávania nemožný (napríklad so zvracaním) alebo liečivá látka má nepríjemnú chuť a zápach a zničený v žalúdku a horných črevných sekciách. Veľmi často sa rektálna cesta podávania používa v pediatrickej praxi.
Rektálne liečivá sú predpísané vo forme čapíkov alebo liekov 50 ml. So zavedením látok, ktoré dráždia hrudnú membránu, sú vopred zmiešané s sliznicami a zahrejú sa na telesnú teplotu pre lepšiu saciu.
Z konečníka, liečivé látky sa rýchlo vstrebávajú a choďte do bežného krvného obehu, o 50% obchádzanie pečene. Rektálna dráha sa nepoužíva na zavedenie proteínu s vysokým obsahom molekulovej hmotnosti proteínu, mastnej a lisakaridovej štruktúry, pretože tieto látky nie sú absorbované z farieb. Niektoré látky sa zavádzajú rektálne pre lokálnu expozíciu hniezdnej sliznici konečníka, napríklad sviečky s benzokaínou (anestézia).
B. Parenterálne spôsoby podávania
Parenterálne spôsoby podávania zahŕňajú:
intravenózne;
intraarteriálne;
vnútroplánu;
intramuskulárne;
subkutánne;
intraped;
pod plášťom mozgu; a niektoré ďalšie.
Vodné roztoky liečebných látok sa zavádzajú do žily. Úvod do žily väčšiny liečivých látok by sa mal vykonávať pomaly (často po predbežnom riedení liečiva s roztokom chloridu sodného alebo glukózy).
Avšak, ak potrebujete rýchlo vytvoriť vysokú koncentráciu liečivej látky v krvi, je zavedené rýchlo, atramentové. Intravenózne podávanie veľkých objemových roztokov sa uskutočňuje metódou kvapiek (infúzie). V týchto prípadoch sa používajú špeciálne systémy s droppermi, čo vám umožní upraviť rýchlosť podávania. Ten je zvyčajne 20-60 kvapiek za minútu, čo zodpovedá približne 1 až 3 ml roztoku.
V malých množstvách môžu byť hypertenzné roztoky podávané intravenózne (napríklad 10 až 20 ml 40% roztoku glukózy). Kvôli riziku blokovania krvných ciev (embólia), intravenózne podávanie olejových roztokov, suspenzií, vodných roztokov s plynovými bublinkami sú neprijateľné. Úvod do žily s dráždivým účinkom môže viesť k rozvoju trombózy.
Intravenózna cesta podávania sa zvyčajne používa pri poskytovaní pohotovostnej lekárskej starostlivosti, ale plánované a na liečbu výmenného kurzu sa môže uplatňovať v nemocnici a ambulantnej situácii.
Intraarteriálnej správy. Zavedenie liečivej látky v tepne, zásobovanie krvi na určitý orgán, umožňuje vytvoriť vysokú koncentráciu účinnej látky v ňom. NEPOUŽÍVAJTE RADIOČNÉ NOCONTRASU A ATTITUMOROVÉHO DRÍTKU. V niektorých prípadoch sú antibiotiká dochricky zavedené.
Intrúšová správa (Úvod do hrudnej kosti). Táto cesta podávania sa používa v nemožnosti intravenózneho podávania, napríklad u detí, medzi seniorom.
Intramuskulárne podávanie. Liečivé látky sa zvyčajne zavádzajú do hornej vonkajšej oblasti zubaného svalu. Intramuskulárne zavádza lipofilné aj hydrofilné lieky. Absorpcia hydrofilného L v intramuskulárnom podaní sa vyskytuje hlavne filtrovaním cez intercelulárne medzery v endoteli plavidiel kostrových svalov. Lipofilné LV sa absorbujú do krvi pasívnou difúziou. Svalové tkanivo má dobrú dodávku krvi, a preto sa vyskytuje sanie liečivých látok v krvi veľmi rýchlo, čo mu umožňuje v 5-10 minútach, aby sa vytvorila dostatočne vysoká koncentrácia liečiva v krvi.
Vodné roztoky sa vstrekujú intramuskulárne (do 10 ml) a zabezpečujú dlhé účinky - ropné roztoky a suspenzie, ktoré oneskoruje odsávanie látky z miesta podávania do krvi (obr. 1.5). Intramuskulárne nemožné zaviesť hypertenzné roztoky a dráždivé látky.
Subkutánne podávanie. Pri podávaní pod kožu sa liečivé látky (lipofilné a hydrofilné) absorbujú rovnakými spôsobmi (t.j. pasívnou difúziou a filtráciou), ako keby intramuskulárne podávanie. Z subkutánnych vlákien však sú trochu pomalšie, ako je vyrobené zo svalového tkaniva, pretože krvná prívod na podkožné vlákno je menej intenzívna ako krvná zásoba k kostrovým svalom.
Vodné roztoky sú subkutánne zavedené a opatrne olejové roztoky a suspenzie (pozri obr. 1.5). Silikónové nádoby sú implantované v podkožnom tkanive; Tabletované sterilné tuhé dávkové formy sú implantované do medzi-nepríjemnej oblasti. Subkutánne nemôže byť podávané látky s dráždivým účinkom a hypertenzným roztokom.
Intraperitoneálne podávanie. Látky sa vstrekujú do dutiny peritoneum medzi jeho parietálnymi a viscerálnymi listami. Táto cesta sa používa napríklad na zavedenie antibiotík počas brušných operácií.
Úvod do plášťa mozgu. Liečivé látky môžu byť podávané sub-arachnoidné alebo subdurálne. Tak infekčné lézie tkanina amozgové plášte sa vstrekujú antibiotikami, zle prenikajú cez hemat a encefalickú bariéru. SUBAACHNOID Zavedenie lokálnych anestetík sa používa na spinálnú anestéziu.
Intravenózne, intraarteriálne, intra-vektory, intramuskulárne, subkutánne podávanie a zavedenie plášťa mozgu vyžadujú sterilné dávkové formy a vykonávajú kvalifikovaný zdravotnícky personál.
Inhalačná správa (z lat. inhalare. - Inhalácia). Inhalácia sa vstrekuje plynné látky, páry ľahko odparovacích kvapalín, aerosólov a vzduchových suspenzie jemných pevných látok. Absorpcia liečivých látok do krvi z veľkého povrchu pľúc sa vyskytuje veľmi rýchlo. Zavádza teda finančné prostriedky na inhalačnú anestéziu.
Inhalačné podávanie (zvyčajne vo forme aerosólov) sa tiež používa na ovplyvnenie sliznice a hladkých svalov dýchacích ciest. Toto je jeden z najbežnejších spôsobov, ako zaviesť bronightingové prostriedky a glukokortikoidné lieky s bronchiálnou astmou. V tomto prípade je absorpcia látok do krvi nežiaduce, pretože vedie k vzniku systémových vedľajších účinkov.
Intranazálne podávanie. Látky sa vstrekujú do dutiny nosa vo forme kvapiek alebo špeciálnych intranazálnych sprejov. Odsatie pochádza z sliznice nosovej dutiny. Týmto spôsobom sa zavádzajú lieky niektorých peptidových hormónov, ktoré sú predpísané v malých dávkach. Napríklad desmopresín, analóg antididiiruretického hormónu zadného laloku hypofýzy, sa používa intranazálne s diabetom, ktorá nie je v dávke 10-20 ug.
Transdermálne podávanie. Niektoré lipofilné liečivá vo forme dávkovaných mastí alebo náplastí (transdermálne terapeutické systémy) sa aplikujú na kožu, absorbované z jeho povrchu do krvi (v tomto prípade látky spadajú do systémového krvného obehu, obchádzanie pečene) a majú resorpciu. Nedávno sa táto cesta používa na podávanie nitroglycerínu. S pomocou transdermálnych dávkových foriem je možné neustále udržiavať konštantnú terapeutickú koncentráciu liečivej látky v krvi, a tým zabezpečiť dlhodobý terapeutický účinok. Polyroglycerínové omietky majú teda antiatrický účinok (terapeutický účinok na angíno) po dobu 12 hodín.
Je možné zaviesť ionizované liečivá s použitím ion-tvarovania (ionoforetické podávanie). Odsadenie takýchto látok po ich aplikovaní na koži alebo sliznicu sa vyskytuje pod vplyvom slabého elektrického poľa.
Okrem toho sa liečivé látky aplikujú na kožu alebo sliznice pre lokálne pôsobenie. V takýchto prípadoch sa na vonkajšie použitie používajú špeciálne dávkové formy (masť, krémy, riešenia pre vonkajšie použitie atď.). Zároveň je absorpcia LV do krvi nežiaduca.
Liečivá môžu byť tiež podávané dutine pleurálneho (anti-tuberkulózy činidiel), v dutine artikulárneho vrecka (zavedenie hydrokortizónu s reumatoidnou artritídou), do tela a v tele orgánu (napríklad, Zavedenie Oxyitph ^ ^ Cervikál a tela maternice zastaviť postpartum krvácanie).
^ 1.2. Distribúcia liečivých látok v tele
Po prijatí do systému krvi systému je LV distribuovaný v rôznych orgánoch a tkanivách. Charakter distribúcie LV je do značnej miery určený ich schopnosťou rozpustiť vo vode alebo lipidoch (to znamená ich relatívna hydrofilná alebo lipofilita), ako aj intenzita regionálneho prietoku krvi.
Hydrofilné polárne látky sú v tele distribuované v tele. Väčšina hydrofilných LVS neprenikne buniek a sú rozdelené hlavne v krvnej plazme a intersticiálnej tekutine. V intersticiálnej tekutine padajú cez medzibunkové medzery v endoteli krvných ciev. V endoteliu mozgových kapilár neexistujú žiadne medzibunkové medzery - endotelové bunky sú pevne priľahlé pri sebe (medzi bunkami sú takzvané hustým kontaktom). Takáto kontinuálna vrstva endotelových buniek tvorí hematoresefalickú bariéru (GEB), ktorá zabraňuje distribúcii hydrofilných polárnych látok (vrátane ionizovaných molekúl) v mozgovom tkanive (pozri obr. 1.3). Vykonáva sa určitá bariérová funkcia, zrejme, bunky glilu. Prostredníctvom tejto bariéry, niekoľko hydrofilných LVS (napríklad levodopy) prenikne len pomocou aktívnej dopravy.
Avšak, tam sú časti mozgu, nie sú chránené bariérou krvou pivom. Thrig zóna zvracania je k dispozícii pre pôsobenie látok, ktoré nepreniknú BGB, ako je napríklad antagonista DOPACMENTOVÉHO receptora Domperidon. To umožňuje použitie Domperidónu ako kontroverzné prostriedky, ktoré neovplyvňujú iné mozgové štruktúry. Okrem toho, so zápalom mozgových škrupín, hematocefalická bariéra sa stáva presnejšie pre hydrofilnú L in (to umožňuje zavedenie intravenózne sodnej soli ben-zilpenicilínu na liečenie bakteriálnej meningitídy).
Okrem BC, v tele, v tele existujú iné histótrické bariéry (tj bariéry oddeľujúce krv z tkanív), ktoré sú prekážkou rozdelenia hydrofilného L. V. Tieto zahŕňajú hematophthalmickú bariéru, ktorá nie je prenášaná hydrofilným polárnym L v očných tkanivách, hematootestic-lary a placentárnych bariéroch. Placentárna bariéra počas tehotenstva zabraňuje prenikaniu niektorých hydrofilných polárnych LV z organizmu matky do tela plodu.
Pravidelne distribuované v tele lipofilných nepolárnych látok. Preniknú pasívnu difúziu cez bunkové membrány a sú distribuované v extracelulárnych aj intracelulárnych tekutinách tela. Lipofilné LV prechádza všetkými histótrickými bariérami, najmä difúzil priamo cez membrány buniek endotelových kapilárov v mozgovom tkanive. Lipofilné L v jednoduchom prechádzajúcou placentárnou bariérou. Mnohé liečivá môžu mať nežiaduci účinok na plod, a preto by mal byť príjem liekov s tehotnými ženami pod prísnou lekárskou kontrolou.
Vplyv na distribúciu LV má tiež intenzitu dodávky krvi na orgány a tkanivá. Liečivé látky sú rozdelené rýchlejšie v dobre parfumovaných orgánoch, t.j. Orgány s intenzívnou zásobou krvi, ako je srdce, pečeň, obličky a pomerne pomaly - v tkanive s relatívne bývanou krvou - podkožným tkanivom, mastným a kostným tkanivom.
^ 1.3. Vložte lieky v tele
G Pri distribúcii v tele niektoré L v čiastočne môže pretrvávať a hromadiť v rôznych tkanivách. To je spôsobené najmä reverzibilnou väzbou LV s proteínmi, fosfolipidmi a nukleoproteínmi buniek. Tento proces sa nazýva vklad. Koncentrácia látky na mieste jeho vkladu (v depáte) môže byť dostatočne vysoká. Látka sa postupne uvoľňuje zo skladu a je distribuovaný na iné orgány a tkanivá, vrátane dosiahnutia miesta jeho pôsobenia. Vklad môže viesť k rozšíreniu (predĺženia) lieku alebo výskytu účinku účinku. To sa deje, keď prostriedky na intravenóznu anestéziu je administrátorom sodným, vysoko leštenou zlúčeninou, ktorá sa akumuluje v tukového tkaniva. Liek spôsobí krátku anestéziu (asi 15 minút), po ukončení, ktorého prichádza randomarický spánok (počas 2-3 hodín), spojené s uvoľňovaním tiopental z depa.
Vklad LV v niektorých tkanivách môže viesť k rozvoju vedľajších účinkov. Napríklad tetracykly sú spojené s vápnikom a akumulujú sa v kostnom tkanive. Zároveň môžu narušiť rozvoj kostry u malých detí. Z toho istého dôvodu by tieto lieky nemali vymenovať tehotné ženy.
Veľa L v Bind na krvné plazmatické proteíny. Slabé kyslé zlúčeniny (nesteroidné protizápalové činidlá, sulfónamidy) sú viazané hlavne s albumínom (najväčšou frakciou plazmatických proteínov) a slabé bázy s i-kyslým glykoproteínom a niektorými ďalšími plazmatickými proteínmi. Väzba LV s plazmovými proteínmi je reverzibilný proces, ktorý môže byť reprezentovaný nasledovne:
LV + proteínový komplex LV-proteín.
Komplexy Látka - proteín neprenikne cez bunkové membrány a cez extracelulárne medzery v endoteliu ciev (nie sú filtrované v kapilárach s obličkami), a preto sú druh nádrže alebo depa tejto látky v krvi .
LV proteíny spojené s proteínmi nevykazujú farmakologickú aktivitu. Ale pretože táto väzba je reverzibilná, časť látky sa neustále uvoľňuje z komplexu s proteínom (k tomu dôjde, keď sa koncentrácia voľnej látky v krvnej plazme znižuje) a má farmakologický účinok.
Väzba L v krvných plazmových proteínoch nie je špecifická. Rôzne LVS sa môžu narodiť s rovnakými proteínmi s pomerne vysokou afinitou, zatiaľ čo súťažia o väzbové miesta na molekulách proteínov a môžu sa navzájom utajiť. V tomto prípade je veľmi dôležitá stupeň väzby látok s proteínmi s ich terapeutickými koncentráciami v krvi. Napríklad tolbatamid (hypoglykemické činidlo používané v diabetes mellitus) približne 96% viaže na krvné plazmatické proteíny (v rovnakom čase vo voľnom čase, a preto v aktívnom stave v krvi, len asi 5% látky je v krvi krv). So súčasným účelom sulfónamidov, ktoré sú v terapeutických koncentráciách spojené s významnou frakciou krvných plazmatických proteínov, existuje rýchle posunutie tolbathamidu z väzbových miest. To vedie k zvýšeniu koncentrácie voľného tolbulandu TFC krvi. Výsledkom je, že je to pravidlo nadmerným hypoglykemickým účinkom liečiva, ako aj rýchlejšie zastavenie jeho účinku, pretože biotransformácie a odstránenie látok nesúvisiacich z organizmu sú zrýchlené súčasne. Špeciálne nebezpečenstvo predstavuje simultánny účel sulfánimamidov a antikoagulačného warfarínu, ktorý sa viaže na krvné plazmatické proteíny o 99%. Rýchly nárast koncentrácie voľného warfarínu (liek s malou zemepisnou šírkou terapeutického účinku) vedie k prudkému poklesu koagulácie krvi a krvácania.
^ 1.4. Biotransformácie liečivých látok
Biotransformácia (metabolizmus)- Zmena chemickej štruktúry liečivých látok a ich fyzikálno-chemických vlastností pod pôsobením enzýmov tela. Hlavným zameraním tohto procesu je konverzia, či-pilota látok, ktoré sú ľahko reabsorbované v renálnych tubuloch, do hydrofilných polárnych zlúčenín, ktoré sú rýchlo odstránené obličkami (nie sú obrodené v renálnych tubuloch). V procese biotransformácie sa spravidla aktivuje aktivita (toxicita) zdrojových látok.
Biotransformácia lipofilných LWS sa vyskytuje hlavne pod vplyvom pečeňových enzýmov lokalizovaných v membráne endoplazmatickej retikulo-ma hepatocytov. Tieto enzýmy sa nazývajú mikrozomálne, pretože
Sú spojené s malými subcelulárnymi fragmentmi hladkého endoplazmatického retikulum (mikrozómy), ktoré sú vytvorené počas homogenizácie pečeňového tkaniva alebo tkanív iných orgánov a môžu byť zvýraznené centrifugáciou (uloženou v tzv. "Mikrosomálne" frakcii).
V plazme krvi, ako aj v pečeni, črevách, pľúc, kožách, slizníc a iných tkanivách sú nefrosomálne enzýmy lokalizované v cytozole alebo mitochondriách. Tieto enzýmy sa môžu zúčastniť hydrofilného metabolizmu.
Rozlišujú sa dva hlavné typy metabolizmu lieku:
nesedantické reakcie (metabolická transformácia);
Syntetické reakcie (konjugácia).
Kterotabolická transformácia zahŕňa nasledujúce reakcie: oxidácia, reštaurovanie, hydrolýza. Mnohé lipofilné zlúčeniny sa podrobia oxidácii v pečeni pod vplyvom mikrozomálneho systému enzýmov známych ako oxidázy zmiešaných funkcií alebo monooxygenázy. Hlavnými zložkami tohto systému sú cytochrómové p-450 reduktázy a cytochróm P-450 - hemoproteín, ktorý viaže molekuly liečivej látky a kyslíka v jeho aktívnom centre. Reakcia pokračuje s účasťou PDFN. V dôsledku toho je k substrátu pripojený jeden atóm kyslíka na substrát (liečivá látka) hydroxylová skupina (Hydro-xylačná reakcia).
RH + 0 2 + NAPFN + H + -\u003e ROH + H2 0 + NADF +, kde RH je liečivá látka a ROH-metabolit.
Oxidázy zmiešaných funkcií majú nízku špecifickosť substrátu. Je známe veľa cytochrómu p-450 ISO-formy (cytochróm R-450, CYP), z ktorých každý môže byť metabolizovaný niekoľkými liečebnými látkami. IsO-forma CYP2C9 sa teda podieľa na metabolizme warfarínu, fenytoínu, ibuprofénu, CYP2D6 metabolizmu imipramín, hanoperidol, propranolol, CYP3A4 - karbamazepín, cyklosporín, erytromycín, nifedipín, verapamil a niektoré ďalšie látky. Oxidácia niektorých liečivých látok dochádza pod vplyvom ne-zmiešaných enzýmov, ktoré sú lokalizované v cytozole alebo mitochondriách. Pre tieto enzýmy sa substrátová špecificita charakterizuje napríklad monoaminoxidáza a metabolizuje norepinefrín, adrenalín, séroto-Nin, alciehydrogenázy metabolizmus etanol acetaldehyd.
Obnova liečivých látok sa môže vyskytnúť za účasti mikro-ružového (chloramfenikolu) a negramoskopických enzýmov (chlóralhydrát, naloxón).
Hydrolýza liečivých látok sa uskutočňuje najmä ne-mikroskopickým enzýmom (esterasezámi, amidazs, fosfatázy) v krvnej plazme a tkanivách. Zároveň vzhľadom na pridávanie vody sa vyskytujú základné, amidové a fosfátové väzby v molekulách liekov. Hydrolýza sa podrobí esterom - acetylcholínom, sukametózium (hydrolyzované za účasti cholínesterázy), amidov (prokanamid), kyseliny acetylsalicylovej (pozri tabuľku 1.1).
Tabuľka 1.1.Hlavné cesty metabolizmu (biotransformácie) liečiv
| Procesy Biotransformácia Enzýmy
| Chemické reakcie | Liečivá |
Metabolické reakcie
| Oxidácia Hydroxyláza Demelase N-oxidáza S-oxidáza
| Hydroxylácia Dekorácia N-oxidácia S-oxidácia | Fenobarbital, kodeín, cyklosporín, phenitoin, propranolol, warfarín. Diazepam, amfetamín, efedrín. Morfín, kraj, acetaminofén. Fenothiazíny, omeprazol, cimetidín |
| Reštaurovanie Reduktáza
| Reštaurovanie | Chloralhydrát, metronidazol, nitrofurány |
| Hydrolýza Esteráza Amidáza
| Hydrolýza esterov Hydrolýzy amidy | Pronel, kyselina acetylsalicylová, enalapril, kokaín. NovocainanMid, lidokaín, indometha-qing |
Biosyntetická reakcia
| ^ Konjugácia s zvyškom kyseliny sírovej | ||
| Sulfotransferáza | Tvorba síranu | Acetaminofén, steroidy, metyloft, estro |
| ^ Konjugácia s glukurónovým zvyškom |
||
| Glucuronlontransf-krát | Vzdelávanie esterov, TiO étery alebo amidy kyseliny glukurónovej | Acetaminofén, chloramfenikol, diazepam, morfín, digoxín |
| ^ Konjugácia s rezíduami A-AMI NOKSLOT (glycycín, glutamín) | Uprostredovanie | Kyselina nikotínová, kyselina salicylová |
| Metylácia |
||
| Metyltransferáza | Pripojenie kovovej skupiny | Dopamín, epinefrín, histamín |
| Acetylácia |
||
| N-AcetylTransfid Times | Vzdelávanie amidovín kyseliny ocil | Sulfanimid, izoniazid |
Metabolity, ktoré sú vytvorené v dôsledku nebezpečných reakcií, môžu mať v niektorých prípadoch vyššia aktivita ako počiatočné zlúčeniny. Príkladom zvýšenia aktivity liečivých látok v procese metabolizmu je použitie prekurzorov liekov (proliečivá). Proliečivá sú farmakologicky neaktívne, ale v tele sa zmenia na účinné látky. Napríklad liek na liečenie nešpecifickej ulceróznej kolózy salasopyridazínu pod pôsobením zhutňovania enzýmu ANEST sa konvertuje na sulfapyridazín a 5-aminosalcyl
Kyselina s antibakteriálnym a protizápalovým účinkom. Mnoho antihypertenzívnych činidiel, ako sú inhibítory angiotenzín-pre-rotujúce enzýmové inhibítory (enalapril), sa hydrolyzujú v tele s tvorbou účinných látok. Proliečivá majú rad výhod. Veľmi často, s ich pomocou, problémy s dodaním liekovej látky sú riešené na miesto jeho pôsobenia. Napríklad Levodopa je predchodca dopamínu, ale na rozdiel od dopamínu preniká cez hematorátofalickú bariéru v CNS, kde pod pôsobením DOF-dekarboxylázy sa zmení na účinnú látku - dopamín.
Niekedy sa výrobky metabolickej transformácie ukazujú, že sú toxické ako počiatočné zlúčeniny. Toxické účinky liekov obsahujúcich nitroskupiny (metronidazol, nitrofurantoín) sú teda stanovené medziproduktmi metabolických regenerácií N02-RPYNN.
V procese biosyntetických reakcií (konjugácia) k funkčným skupinám molekúl liečiv alebo ich metabolitov, zvyškov endogénnych zlúčenín (kyselina glukurónová, gluta-tion, glycín, sulfáty atď.) Alebo high-polárne chemické skupiny (acetyl, metyl) sú pripojené skupiny). Tieto reakcie postupujú s účasťou enzýmov (najmä transferov) pečene, ako aj iných tkanivových enzýmov (pľúc, obličky). Enzýmy v microscoms alebo v cytozolovej frakcii sú lokalizované (pozri tabuľku 1.1).
Najviac bežná reakcia Je konjugácia s kyselinou glukurónovou. Pridanie zvyškov kyseliny glukurónovej (tvorba glukuronidov) sa vyskytuje s účasťou mikrozomálneho enzýmu UDP-gluconlonlTransfxifers, ktoré má nízku špecifickosť substrátu, v dôsledku čoho existuje mnoho liekov (ako aj niektoré exogénne zlúčeniny, ako je napríklad Kortikosteroidy a bilirubín) reagujú konjugáciu s kyselinou glukurónovou. V procese konjugácie sa vytvárajú vysoké polárne hydrofilné zlúčeniny, ktoré sú rýchlo odstránené obličkami (sú tiež konjugované mnohé metabolity). Konjugáty sú zvyčajne menej aktívne a toxické ako počiatočné lieky.
Rýchlosť biotransformácie liečivých látok závisí od mnohých faktorov. Najmä činnosť enzýmov, metabolizačné lieky závisí od podlahy, veku, stavu tela, súčasným účelom iných liekov. U mužov je aktivita mikrozomálnych enzýmov vyššia ako u žien, pretože syntéza týchto enzýmov je stimulovaná mužskými pohlavnými hormónmi. Niektoré látky sú preto metabolizované rýchlejšie u mužov ako ženy.
V embryonálnom období sa väčšina metabolizmu liečebných látok, na novorodenca v prvom mesiaci života, aktivita týchto enzýmov je znížená a dosiahne dostatočnú úroveň až po 1-6 mesiacoch. Preto v prvých týždňoch života sa neodporúča predpísať takéto liečivá ako chloramfenikol (v dôsledku nedostatku enzýmovej aktivity, spôsoby jeho konjugácie sa spomaľujú a toxické účinky).
Aktivita pečeňových enzýmov je znížená vo vysokom veku, v dôsledku čoho sa rýchlosť metabolizmu mnohých liečivých látok znižuje (ľudia nad 60 rokov sú predpísané také lieky v menších dávkach). V prípade ochorení pečene sa znižuje aktivita mikrozomálnych enzýmov, biotransformácia niektorých liečivých látok spomaľuje a predĺženie ich akcie vyskytuje. Pri unavení a oslabených pacientov je neutralizácia liečivých látok pomalšie.
Pod pôsobením niektorých liečivých látok (fenobarbital, rifampicín, karbamazepín, griseofulvin) sa môže vyskytnúť indukcia (zvýšiť rýchlosť syntézy) mikrozomálnych pečeňových enzýmov. V dôsledku toho, zatiaľ čo súčasne menovaný s induktormi mikrozomálnych enzýmov iných liečiv (napríklad glukokortikoidy, orálne kontraceptíva) zvyšuje rýchlosť metabolizmu druhej a ich účinok sa znižuje. V niektorých prípadoch sa môže metabolizmus samotného induktora zvýšiť, v dôsledku čoho sa znížili jeho farmakologické účinky (karbamazepín).
Niektoré liečivá (cimetidín, chloramfenikol, ketokonazol, etanol) znižujú aktivitu metabolizujúcich enzýmov. Napríklad cimetidín je inhibítor mikrozomálnej oxidácie a spomaľuje metabolizmus warfarínu, môže zvýšiť jeho antikoagulačný účinok a vyvolať krvácanie. Existujú známe látky (furanocumarines) obsiahnuté v grapefruitovej šťave, ktorá inhibuje metabolizmus liekov, ako je cyklosporín, midazoly, alprazolam, a teda zvyšujú ich účinok. So súčasným použitím liečivých látok s induktormi alebo metabolickými inhibítormi je potrebné upraviť predpísané dávky týchto látok.
Rýchlosť metabolizmu niektorých liečivých látok je určená genetickými faktormi. Zdá sa, že časť farmakológie - farmakogenetiky,jedným z nich je študovať patológiu enzýmov liečiva metabolizmu. Zmena aktivity enzýmu je často dôsledkom mutácie génu kontrolujúceho syntézu tohto enzýmu. Porušenie štruktúry a funkcií enzýmu sa nazýva enzymopatiou (enzýmepatia). V enzymopatii sa môže zvýšiť aktivita enzýmu, a v tomto prípade sa proces metabolizmu liečivých látok zrýchľuje a ich účinok sa znižuje. Naopak, aktivita enzýmov môže byť znížená, v dôsledku čoho bude zničenie liečivých látok pomalšie a účinok z nich sa zintenzívnil až do výskytu toxických účinkov. Vlastnosti účinku liečivých látok u ľudí s geneticky modifikovanou enzýmovou aktivitou sú uvedené v tabuľke. 1.2.
Tabuľka 1.2.Špeciálne reakcie tela na liečivá v genetickej insuficiencii niektorých enzýmov
| Insuficiencia enzýmu | Špeciálne reakcie | Liečivá | Distribúcia medzi obyvateľstvom |
| Glukóza-6-fosfát-hydrogenáza červených krviniek | Hemolýza erytrocytov v dôsledku tvorby Hinona. Hemolytická anémia | Kinín, kraj, sulfánium, kyselina acetylsalicylová, chloramfenikol | Tropické a subtropické krajiny; Až 100 miliónov ľudí |
| N-acetyltransferázu pečene | Častejšie nežiaduce reakcie v dôsledku pomalej acetylácie látok | Izoniazid, sulfanimid, prosanamid | Europeaidy (až 50%) |
| Kataláza | Nedostatok účinku v dôsledku pomalého tvorby atómového kyslíka | Peroxid vodíka | V Japonsku, Švajčiarsko (až 1%) |
| Pseudocholinesterase krvná plazma | Dlhodobá relaxácia kostrových svalov (6-8 hodín namiesto 5-7 minút) v dôsledku pomalej hydrolýzy látky | Sukcinylcholín (Ditylin) | CEEPRINEOD (0,04%), ESKIMOS (1%) |
^ 1.5. Destinácia liečivých látok z tela
Liečivé látky a ich metabolity sú odvodené (vylučované) z tela hlavne s močom (renálny vylučovanie), ako aj s biliárnym v črevnom lúmene.
Vylučovanie obličiek. Odstránenie liečivých látok a ich metabolity obličkami sa vyskytuje s účasťou troch hlavných procesov: glomerulárna filtrácia, aktívna sekrécia v proximálnych tubuly a tubulárna reabsorpcia.
Clushing filtrácia. Liečivé látky rozpustené v krvnej plazme (s výnimkou látok spojených s plazmatickými proteínmi a vysokými molekulovými zlúčeninami) sa filtrujú za hydrostatického tlaku cez intercelulárne medzery v endoteli obličkových glópov a spadajú do lúmenu tubulov. Ak tieto látky nie sú uskladnené v renálnych tubuloch, sú načrtnuté močom.
Aktívna sekrécia. Aktívnou sekréciou v lúmene tubulov sa väčšina látok vylučuje obličkami. Látky sú vylučované v proximálnych tubuloch s použitím špeciálnych dopravných systémov proti koncentrácii (tento proces vyžaduje náklady na energiu). Existujú samostatné dopravné systémy pre organické kyseliny (penicilíny, salicyláty, sulfoniamidy, tiazidové diuretiká, furosemid atď.) A organické zásady (morfín, chinin, dopamín, serotonín, amylorid a množstvo ďalších látok). V procese separácie sa môžu organické kyseliny (ako aj organické zásady) navzájom konkurovať z komunikácie s transportnými proteínmi, v dôsledku čoho vylučovanie látky vysídlenej.
Reabsorpcia (reverzná absorpcia). Prostredníctvom membrán renálnych tubulov sa lieky prechádzajú pasívnou difúziou v koncentračnom gradiente. Teda, lipofilné nepolárne zlúčeniny sa zvyšujú, pretože sa ľahko prenikujú cez membrány epitelových buniek renálnych tubulov. Hydrofilné polárne látky (vrátane ionizovaných zlúčenín) sú prakticky neskončiteľné a odvodené z tela. Odstránenie obličiek slabých kyselín a slabých základov je teda priamo úmerné stupňu ich ionizácie, a preto vo veľkej miere závisí od pH moču.
Kyslá reakcia moču prispieva k vylučovaniu slabých základov (napríklad alkaloidov nikotínu, atropínu, chinínu) a sťažuje uvoľňovanie slabých kyselín (barbituráty, kyselina acetylsalicylová). Na urýchlenie uloženia slabých dôvodov by sa mala zmeniť reakcia moču vakútna strana (zníženie pH moču). Zvyčajne sa v takýchto prípadoch predpíše chlorid amónny. Naopak, ak je potrebné zvýšiť vylučovanie slabých kyselín, hydroizonát sodný a ďalšie zlúčeniny, ktoré posunuli reakciu moču na alkalickú stranu (zvýšenie pH moču). Intravenózne podávanie sodného hydrogenuhličitanu, najmä, sa používa na urýchlenie výkopu barbiturátov alebo kyseliny acetylsalicylovej v prípade predávkovania.
Reabsorpcia niektorých endogénnych látok (aminokyseliny, glukóza, kyselina močová) sa uskutočňuje aktívnou dopravou.
Nesúhlasu cez gastrointestinálny trakt. Mnoho liekov (digoxínu, tetracyklínov, penicilínov, rifampicínu atď.) Alokuje sa žlčou v črevnom lúmene (nezmenená forma alebo vo forme metabolitov a konjugátov) a sú čiastočne odstránené z tela s exkrementom. Niektoré látky však môžu byť opätovne použité a pri prechode cez pečeň
Vyniknúť s žlčou v črevnom lúmene, atď. Tento cyklický proces sa nazýva enterogeptický (črevný pečeňový) cirkulácia.Niektoré látky (morfín, chloramfenikol) sa izolujú s žlčou vo forme konjugátov s kyselinou Glu-crossing (glukuronidy), hydrolyzovaním v čreve s tvorbou účinných látok, ktoré sú reabsorpcia opäť. Enologické cirkulácia teda prispieva k predĺženiu účinku liečivých látok. Niektoré liečivá sú zle absorbované z gastrointestinálneho traktu a sú úplne odvodené z tela cez črevá. Takéto látky sa používajú hlavne na liečbu alebo prevenciu črevných infekcií a dysbacteriózy (neomycín, nastatín).
Plynné a prchavé látky sú zvýraznené svetlom. Finančné prostriedky na inhalačnú anestéziu sa teda odstránia. Niektoré látky môžu byť izolované pomocou smiechových, slinných žliaz (penicilíny, jodidy), žliaz žalúdka (chinin) a črevá (slabé organické kyseliny), trhliny (RI-fizcín), laktácia s laktáciou (obdobie laktácie ( snehové pilulky, etylalkohol, nikotín atď.). Počas kŕmenia, liečivých látok, ktoré sú pridelené mliečnymi žľazami, sa môžu dostať do tela tela spolu s mliekom. Preto sú ošetrovateľské matky kontraindikované na predpis liekov (cytostatiky, narkotické analgetiká, chloramfenici A, izoniazid, diazepamu, protizáškové prostriedky, atď.), Ktorý môže spôsobiť vážne vývojové poruchy a nepriaznivo ovplyvniť dieťa.
Ak chcete charakterizovať súbor procesov, v dôsledku čoho je aktívna liečivá látka odstránená z tela, je zavedený koncept eliminácia,ktorý kombinuje dva procesy: biotransformácie a eliminácie. Kvantifikácia procesu eliminácie je charakterizovaný radom farmakokinetických parametrov (pozri časť "Matematické modelovanie farmakokinetických procesov").
^ 1.6. Matematické modelovanie farmakokinetických procesov
Veľkosť a trvanie farmakologického účinku je vo veľkej miere určená koncentráciou liečivej látky (LV) v tých orgánoch alebo tkanivách, kde má svoju činnosť. Preto je veľmi dôležité zachovať určitú (terapeutickú) koncentráciu LV pri jej pôsobení. Avšak B.
väčšina prípadov je koncentrácia látky v tkanivách na určenie prakticky
je to nemožné, takže vo farmakokinetických štúdiách definujú
centier LV v krvnej plazme, ktoré pre väčšinu látok korelujú
ich koncentrácií v cieľových orgánoch.
V dôsledku nasávania, distribúcie, vkladu a eliminácie (biotransformácie a eliminácie) LV sa zmení jeho koncentrácia v plazme. Tieto zmeny sa môžu graficky odrážať. Na tento účel sa koncentrácia liečivej látky meria v krvnej plazme okamžite a v určitých intervaloch po jeho podávaní a na základe získaných údajov je konštruovaná krivka zmien v koncentrácii LV v čase, alebo tak - Callled farmako-kinetická krivka (obr. 1.6).
Na kvantifikáciu vplyvu sacích procesov sa používa distribúcia vkladu a eliminácie na koncentráciu LV v krvi, matematické farmakokinetické modely. K dispozícii sú jednopohodňové, dvojkomorové a viackomorové farmakokinetické modely.
Čas
intravenózne podávanie
Úvod Vnútri (na OS)
V jednomorskom modeli je telo bežne znázornené vo forme kamery naplnenej kvapalinou. Látka môže postupne prúdiť do komory, ako sa podáva vo vnútri (alebo iné výstupné dráhy podávania), alebo okamžite, ako s: rýchlym intravenóznym podaním (obr. 1.7).
Po prijatí látky do komory v množstve D je distribuovaný okamžite a rovnomerne a zaberá objem komory, zatiaľ čo koncentrácia látky, ktorá je vytvorená v komore, je indikovaná ako počiatočná koncentrácia - od 0. Objem distribúcie látky v komore - v D (objem distribúcie) \u003d D / C 0.
V klinickej praxi použite parameter zjavné množstvo distribúcie(Zdanlivý objem distribúcie, vd).
Zdanlivé množstvo distribúcie je hypotetický objem tekutiny organizmu, v ktorom je lieková látka rovnomerne rozložená a je v koncentrácii rovnajúcom sa koncentrácii tejto látky v krvnej plazme (C). Zdanlivý distribučný objem Vd \u003d Q / C, kde Q je množstvo látky v tele pri koncentrácii v krvnej plazme C.
Ak predpokladáme, že látka po intravenóznom podaní v dávke D je okamžite a rovnomerne rozložená v tele, zdanlivý distribučný objem V D \u003d D / C 0, kde C 0 je počiatočná koncentrácia látky v krvnej plazme.
Zdanlivé množstvo distribúcie umožňuje posúdiť, aký pomer je distribuovaný medzi telesnými tekutinami (krvná plazma, intersticiálne, intracelulárne kvapaliny). Takže, ak hodnota vd akejkoľvek látky má hodnotu, približne rovné 3 l (priemerný plazmový objem
Krv) To znamená, že táto látka je hlavne v krvnej plazme. Takýto distribučný objem je charakteristický pre veľké molekulárne zlúčeniny, ktoré prakticky nepreniknú do krvných buniek a cez endotel z ciev (neprekračujú hranice cievneho lôžka), napríklad pre heparín (V D - približne 4 l).
Ak je vd rovná 15 litram (súčet priemerného objemu krvnej plazmy a intersticiálnej tekutiny), látka je hlavne v plazme krvnej a intersticiálnej tekutiny (v extracelulárnej tekutine), t.j. Neprenikne do bunkám. Pravdepodobne je to hydrofilná zlúčenina, ktorá neprechádza bunkovými membránami. Tieto látky zahŕňajú aminoglykozidové antibiotiká (gentamicín, tobramycín). Preto tieto antibiotiká prakticky nemajú účinok na mikroorganizmy vo vnútri buniek, t.j. neefektívne vo vzťahu k intracelulárnym infekciám.
Niektoré lieky majú množstvo distribúcie rádovo 40 litrov (priemerný objem všetkých tekutín organizmu). To znamená, že sú v extracelulárnych aj intracelulárnych tekutinách tela, t.j. Prenikli cez bunkové membrány. V podstate je distribuovaný v organizme lipo-filmových nonolaurických zlúčenín.
Ak hodnota VD liečivej látky výrazne prevyšuje objem telesných tekutín, táto látka je s najväčšou pravdepodobnosťou uložená v periférnych tkanivách a jeho koncentrácia v krvnej plazme je extrémne malá. Veľké hodnoty distribučného objemu sú charakteristické pre tricyklické antidepresívami imipramín a amitriptylín (Vd - približne 1600 l). Taký L v nemožno účinne odstrániť z tela s hemodialýzou.
Po okamžitej a jednotnej distribúcii látky v objeme komory a koncentrácie koncentrácie CO sa koncentrácia látky v komore postupne znižuje s účasťou dvoch procesov - biotransformácie a vylučovania (pozri obr. 1.7) . Obidve tieto procesy sú kombinované podľa termínu eliminácie.
Pre väčšinu liečebných látok závisí od koncentrácie látky (čím menšia koncentrácia látky, tým menšia rýchlosť eliminácie). Zároveň je krivka zmien v koncentrácii látky v čase exponenciálna v prírode (obr. 1.8). Takáto eliminácia zodpovedá kinetike 1. objednávky (eliminovalo jednotku času určitá časť Látky ^.
Hlavné parametre charakterizujúce proces eliminácie sú konštanta eliminácie(k el, k e) a obdobie odstraňovania(T 1/2).
48
Konštanta eliminácie prvej objednávky ukazuje, ktorá časť látky sa eliminuje z tela na jednotku času (dimenzia min -1, H-1). Napríklad, ak k EI akejkoľvek látky, ktorá bola zavedená intravenózne v dávke 100 mg, je 0,1 h ~ ", po 1 hodine bude množstvo látky v krvi rovná 90 mg a po 2 hodinách po 2 hodinách atď.
Niekoľko liekov (etanol, fenytoín) sa eliminuje v súlade s kinetikou nulovej objednávky. Rýchlosť takejto eliminácie nezávisí od koncentrácie látky a je konštantná hodnota, t.j. za jednotku času odstráneného určité množstvo Látky (napríklad 10 g čistého etanolu sa eliminuje 1 hodinu). Je to spôsobené tým, že v terapeutických koncentráciách týchto látok v krvi sa enzýmy nasýtia, metabolizujú tieto látky. Preto so zvýšením koncentrácie takýchto látok v krvi sa rýchlosť ich eliminácie nezvyšuje.
Obdobie polo-eliminácie (t I / 2, polčas) je čas, počas ktorého sa koncentrácia látky v krvnej plazme znižuje o 50% (obr. 1.9). Pre väčšinu LVS (pre tých, eliminácia je poslúchaná kinetikou 1. objednávky) doba polo-eliminácie - hodnota je konštantná v rámci určitých limitov a nezávisí od dávky LV. Preto, ak sa v jednom období semi-eliminácie krvnej plazmy, 50% intravenózne podávaných LV sa odstráni, potom v 2 perióde - 75% a 3,3 periódy - 90% (tento parameter sa používa na výber intervalov medzi úvodmi látky potrebnej na udržanie neustálej koncentrácie v krvi).
Lehota na polovicu eliminácie je spojená s konštantnou rýchlosťou eliminácie nasledujúcim pomere:
T 1/2 \u003d LN2 / K EI \u003d 0,693 / K el.
Ak ihneď po intravenóznom zavádzaní látky, merať jeho koncentráciu v krvnej plazme cez krátke intervaly, potom môžete získať dvojfázovú povahu zmien v koncentrácii látky v krvi (pozri obr. 1.11).
Rovnaká povaha krivky sa môže získať s použitím dvojkomorového farmaceutického chýbacieho modelu (obr. 1.10). V tomto modeli je telo zastúpené vo forme dvoch kamier komunikujúcich medzi sebou. Jeden z kamier tohto modelu sa nazýva centrálne a predstavuje krvnú plazmu a dobre parfumované orgány (srdce, pečeň, obličky, pľúca) a druhý, nazývaný periférne, predstavuje
chudobné parfumované tkaniky (koža, tuk, svalové tkanivo). Látka sa zavádza do centrálnej komory, kde je okamžite a rovnomerne rozložená a kde potom preniká periférnou komorou. Toto obdobie sa označuje ako fáza distribúcie alebo a-fázy. Látka sa potom redistribuuje z periférnej komory na centrálnu a odstráni z neho kvôli eliminácii. Táto fáza (eliminačná fáza) je označená ako p-fáza. A-fáza je charakterizovaná parametrom, ktorý sa nazýva obdobie pol-definície - T 1/2 (X a charakteristika p-fázy je skutočná doba polo-eliminácie, označená ako T 1/2 g (Obr. 1.11). Obdobie polotovaru, ako pravidlo, menej ako semi-eliminačné obdobie, pretože látka je rozdelená z centrálnej komory do periférneho rýchlejšie ako eliminované.
Klírens je farmakokinetický parameter, ktorý charakterizuje rýchlosť oslobodenia tela z lieku.
Vzhľadom k tomu, oslobodenie organizmu z LV dochádza v dôsledku procesov biotransformácie (metabolizmu) a vylučovania, rozlišovania metabolizmu a vylučovadla. Metabolická vôľa (CL Met) a vylučujúca vôľa (s exp) Celkovo sú systémové (všeobecné) klírens (CL T, Celkový odbavenie):
CL Met + s excr \u003d Cl t
Systémový klírens je numericky rovný objemom distribúcie, ktorý je vyňatý z látky na jednotku času (rozmer - objem na jednotku času, napríklad ml / min, l / h, niekedy s prihliadnutím na telesnú hmotnosť, pre Príklad, ml / kg / min):
Cl t \u003d v d k el
Hodnoty klírensu sú priamo úmerné miere eliminácie látky a nepriamo úmerná jeho koncentrácii v biologickej tekutine (v krvi, krvnej plazme, sére):
Kde C je koncentrácia látky.
V závislosti od eliminačných ciest L pri rozlišovaní klírensu obličiek (C1 GP), hepatálny klírens (CL HEP), ako aj klírens, ktoré vykonávajú iné orgány (ľahké, slinné, pot a mliečne žľazy, extrahepatický metabolizmus). Najdôležitejšie zložky systémového klírensu sú renálnou a pečeňou.
Klírens obličiek je numericky rovná objemu krvnej plazmy, ktorá je oslobodená od LV na jednotku času a závisí od intenzity procesov prepláchnutia filtrácie, sekrécie trubice a reabsorpcie. Klírens obličiek sa môže stanoviť v konštantnej koncentrácii látky v krvnej plazme:
Tam, kde C u je koncentrácia látky v moči, C - koncentrácia látky v krvnej plazme a v u je rýchlosť vozidla.
Vlastnosť pečene závisí od procesov bio biotransformácie a vylučovania nezmeneného L v žlčovej vrstve. Hodnoty renálneho a pečeňového klírensu by sa mali zvážiť pri predpisovaní LV pacientov s nedostatkom obličiek alebo pečene.
^ Optimalizácia dávkovania liečivých látok
Na dosiahnutie optimálneho terapeutického účinku LV je potrebné neustále udržiavať svoju terapeutickú koncentráciu v krvi. Neustále podporovaná úroveň látky v krvnej plazme je indikovaná ako stacionárna koncentrácia(C SS, so stabilným stavom). Stacionárna koncentrácia sa stanoví, keď sa dosiahne rovnováha medzi procesom priznania látky do systémového prietoku krvi a proces jeho eliminácie (keď sa rýchlosť prijatia rovná mieru eliminácie). Najviac jednoduchý spôsob Dosiahnutie stacionárnej koncentrácie je intravenózne podávanie odkvapkávania (obr. 1.12). S intravenóznym podávaním kvapiek závisí hodnota C Ss závisí od rýchlosti podávania látky, ktorá môže byť určená vzorcom d / t \u003d CI.
LW sa musí podávať pri takej rýchlosti, aby sa zachovala jeho terapeutická koncentrácia v krvi. Existuje celý rad terapeutických koncentrácií (obr. 1.13). Dolná hranica tohto rozsahu je minimálna účinná koncentrácia (C ™ P, pod touto koncentráciou nemá potrebné kroky), horná hranica je maximálna bezpečná koncentrácia (C ™, ktorá je toxická koncentračná oblasť). Zvyčajne udržiavajú priemernú koncentráciu tohto rozsahu, t.j. Priemerná terapeutická koncentrácia látky v krvi. Hodnoty priemerných terapeutických koncentrácií liekových látok sú uvedené v referencii.
Čas na dosiahnutie stacionárnej terapeutickej koncentrácie látky v krvi závisí od jeho obdobia polo-eliminácie. Po období polo-eliminácie sa dosiahne 50%, po 2 semi-eliminačných obdobiach - 75% a po 3,3 období - 90% stacionárnej úrovne látky v krvi. Preto, ak je potrebné získať rýchly terapeutický účinok, najmä ak má látka dostatočne veľká doba polotovaru, najprv zaviedla veľkú dávku zaťaženia liečiva (na dosiahnutie stacionárnej terapeutickej koncentrácie) a potom Látka sa zavádza infúzne pri určitej rýchlosti na udržanie stacionárnej koncentrácie. Najčastejšie však látky sú predpísané samostatnými dávkami v určitých časových intervaloch (najčastejšie látky sú predpísané vnútri). V takýchto prípadoch sa koncentrácia látky v krvi nezostáva konštantná, ale zmeny v porovnaní s stacionárnou úrovňou a tieto oscilácie by nemali prekročiť rozsah terapeutických koncentrácií. Po vymenovaní zaťaženej dávky, ktorá zaisťuje rýchle dosiahnutie stacionárnej terapeutickej koncentrácie, sú zavedené menšie dávky údržby, ktoré by mali poskytnúť len malé výkyvy v koncentrácii látky v krvi vzhľadom na svoju stacionárnu terapeutickú hladinu (obr. 1.14). Zaťaženie a udržiavacia dávka LV pre každého špecifického pacienta sa môže vypočítať použitím vzorcov, v ktorých sa používajú farmakokinetické parametre uvedené v tejto časti: objem distribúcie, obdobie polo-eliminácie atď., S zavedením látok, titul sania nasávania LV z gastrointestinálneho traktu sa berie do úvahy, čo je charakterizované takýmto parametrom, ako biologická dostupnosť(časť zavedenej dávky hmoty, ktorá sa nezmenená dosiahla systémový prietok krvi).
Biologická dostupnosť látok, keď sa podáva vo vnútri, závisí od mnohých faktorov (pozri stranu 33) a je definovaná nasledovne. Látka sa injektuje pacientovi
jeho koncentrácia v krvi v pravidelných intervaloch sa merajú. Na základe získaných údajov sa krivka zmení v koncentrácii látky v čase počas intravenózneho podávania. Potom sa ten istý pacient, táto látka sa vstrekuje vo vnútri v rovnakej dávke a určuje jeho koncentráciu v krvi v určitých časových intervaloch. Podľa výsledkov merania sa krivka zmení v koncentrácii látky v čase, keď sa podávajú dovnútra (obr. 1.15).
Potom zmerajte oblasť pod pokrivenou koncentráciou - čas (AUC, plocha pod krivkou). Biologická dostupnosť látky je určená vzorcom:
Kde F - biologická dostupnosť (frakcia); AUC - oblasť pod krivkou koncentrácie-time (oblasť pod krivkou).