Тромбоциты, самые мелкие кровяные тельца (по сравнению с лейкоцитами и эритроцитами), выполняют важнейшую функцию - защищают организм от потери крови. Агрегация тромбоцитов - это процесс склеивания клеток между собой, начальная стадия образования тромба.
Вторым этапом является закрепление тромбоцитов на стенке поврежденного сосуда. На тромбоцитарную массу наслаиваются нити фибрина, другие элементы, новые слипшиеся клетки. Таким образом тромб разрастается до размеров, способных перекрыть диаметр сосуда и прекратить кровотечение. От скорости процесса порой зависит жизнь человека.
Роль агрегации тромбоцитов в процессе свертываемости крови
Свертываемость крови зависит от множества факторов. Один из них, агрегация тромбоцитов, в здоровом организме носит защитный приспособительный характер. Клетки склеиваются только в кровоточащем сосуде. В данном случае процесс играет положительную роль.
Но известны патологические состояния, при которых образование тромбов нежелательно, поскольку ведет к нарушению питания жизненно важных органов. Например, при инфаркте миокарда, инсульте, тромбозе ведущих артерий. Агрегационная активность тромбоцитов принимает сторону патологических изменений. Против нее приходится бороться с помощью различных лекарств.
Существует практическая необходимость в определении количественного выражения хорошей и плохой агрегации тромбоцитов. Для этого нужно пользоваться нормой и различать отклонения.
Как определить норму и патологию?
Может ли анализ крови показать агрегационную способность тромбоцитов конкретного человека? Ведь для проведения исследования берется кровь из вены, и с этого момента на клетки крови не действуют «приказы» организма. Такой вид анализов называют «инвитро», дословный перевод с латыни «на стекле, в пробирке». Ученые всегда стараются изучать реакцию в условиях, приближенных к человеческому телу. Только полученные таким путем данные можно считать достоверными и пользоваться ими в диагностике.
Способности тромбоцитов определяют по индуцированной агрегации. Это означает, что в качестве вещества-индуктора используются средства, не чуждые организму по химическому составу, способные вызвать тромбообразование. В качестве индукторов применяются составляющие сосудистой стенки: аденозиндифосфат (АДФ), ристоцетин (ристомицин), коллаген, серотонин, арахидоновую кислоту, адреналин.
Спонтанная агрегация определяется без индукторов.
Методики количественного определения основаны на пропускании световых волн через обогащенную тромбоцитами плазму крови. Степень активности агрегации изучают по разнице в световой плотности плазмы до начала свертывания и после получения максимального результата. Также определяют скорость агрегации в первую минуту, характер и форму волн.
Норма зависит от вещества-индуктора, его концентрации.
Агрегация тромбоцитов с АДФ обычно назначается и оценивается в комплексе с коллагеном, с ристомицином и с адреналином.
Норма для анализа с АДФ от 30,7 до 77,7%. Величина агрегации тромбоцитов с адреналином изменяется от 35 до 92,5%. При исследовании с коллагеном нормальными показателями считаются от 46,4 до 93,1%.
Правила подготовки к взятию анализа
Чтобы сдать анализ крови на агрегационную способность, нужно понимать, что исследование будет неточным при нарушении правил подготовки. В крови будут присутствовать вещества, влияющие на результат.
- За неделю до сдачи крови должны быть отменены все лекарственные препараты аспиринового ряда, Дипиридамол, Индометацин, Сульфапиридазин, антидепрессанты. Применение этих препаратов ингибирует (подавляет) тромбообразование. Если нельзя прекратить прием, то следует проинформировать лаборанта.
- Минимум 12 часов нельзя есть, особенно влияет на результаты съеденная жирная пища.
- Пациент должен быть максимально спокоен, не выполнять физической работы.
- За сутки исключить из пищи кофе, алкоголь, чеснок, не курить.
- Анализ не проводится, если имеется активный воспалительный процесс.
Под микроскопом видны слипшиеся тромбоциты
Анализ крови на агрегацию тромбоцитов назначает врач при необходимости лечения противосвертывающими препаратами, контроле над их эффективностью, подборе оптимальной дозировки, для диагностики повышенной кровоточивости.
Расшифровка результатов
Причины проведения исследований сразу с тремя стандартными индукторами, а при необходимости добавление новых, заключаются в преимущественном механизме активации одного из факторов свертывания. Диагностическое значение имеет выявленная измененная норма, например, с АДФ при отсутствии динамики с другими индукторами. Оценка результатов проводится врачом.
Снижение агрегации тромбоцитов может быть вызвано:
- успешным применением антиагрегантной терапии;
- группой заболеваний, называемых тромбоцитопатиями.
Аппарат для проведения анализа на агрегацию
Роль тромбоцитопатии
Тромбоцитопатии могут быть наследственными или приобретенными в результате других заболеваний. Статистика говорит, что этой патологией страдает до 10% населения планеты. Все они связаны с нарушением функций тромбоцитов по накоплению определенных веществ.
В результате не происходит свертываемость и образование тромбов, что ведет к усиленным кровотечениям при небольших ранах, ушибах (внутреннее кровотечение).
Заболевания проявляются уже в детском возрасте с кровоточивости десен, частых носовых кровотечений, множества синяков на теле ребенка, опухоли суставов при ушибах. У девочек в период полового взросления начинаются длительные и обильные менструации. Кровотечения приводят к развитию малокровия (анемии).
Низкая агрегационная способность при тромбоцитопатии может активизироваться вирусной и бактериальной инфекцией, лекарственными препаратами, физиотерапевтическими процедурами.
Носовые кровотечения в 80% случаев вызваны тромбоцитопатией и только 20% болезнями ЛОР-органов
Вторичные тромбоцитопатии
Симптоматические (вторичные) тромбоцитопатии формируются при хроническом лейкозе, миеломной болезни, . Такое состояние характерно для конечной стадии почечной недостаточности (уремии), снижения функции щитовидной железы.
С тромбоцитопатиями встречаются хирурги при повышенной кровоточивости во время оперативных вмешательств.
Повышение агрегации тромбоцитов наблюдается при:
- распространенном атеросклерозе сосудов;
- гипертонической болезни;
- инфаркте внутренних органов;
- тромбозе артерий брюшной полости;
- инсульте;
- сахарном диабете.
Изменение агрегации при беременности
Агрегация тромбоцитов при беременности может отклоняться от нормальных показателей.
Снижена агрегация за счет недостаточной продукции тромбоцитов или нарушения их качественного состава. Это проявляется кровоточивостью, наличием кровоподтеков. В родах нужно учитывать возможность массивного кровотечения.
Агрегация повышена чаще всего во время токсикоза в связи с потерей жидкости из-за рвоты и поносов. Рост концентрации крови приводит к повышенному тромбообразованию. Это может привести к выкидышу на ранних сроках. Умеренная гиперагрегация считается обычной при беременности, она связана с развитием плацентарного кровообращения.
- при невынашивании беременности;
- лечении бесплодия;
- перед и во время приема контрацептивных средств;
- перед плановой беременностью.
Анализ агрегационных свойств тромбоцитов позволяет выявить риск, прогнозировать опасные осложнения в течение заболеваний, своевременно провести профилактическую терапию.
Тромбоциты участвуют в процессе первичной остановки кровотечения. Их активация включает три стадии: 1) адгезию к пораженному участку, 2) реакцию высвобождения (секрецию тромбоцитарных продуктов и активацию ключевых рецепторов) и 3) агрегацию.
Например, при повреждении кровеносного сосуда тромбоциты при помощи мембранных гликопротеиновых рецепторов быстро прилипают к ставшим доступными компонентам субэндотелиального пространства (к коллагену); этот процесс регулируется фактором Виллебранда. Вслед за адгезией тромбоцитов к сосудистой стенке высвобождается содержимое их цитоплазмати-ческих гранул (включая кальций, АДФ, серотонин и тромбин). Активация тромбоцитов и секреция содержимого гранул стимулируются при их связывании с агонистами (в частности, с коллагеном и тромбином). В ходе этого процесса активация тромбоцитов индуцирует синтез de novo и секрецию тромбоксана А2 (ТХА2), мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации (рис. 17.17). АДФ, тромбин и ТХА2 способствуют агрегации тромбоцитов и, тем самым, вносят вклад в формирование первичного кровяного сгустка. В процессе активации тромбоцитов происходят важные конформационные изменения гликопротеиновых мембранных рецепторов Ilb/IIIa. Эти изменения приводят к тому, что ранее неактивные Hb/Ша-рецепторы связывают молекулы фибриногена, в результате чего тромбоциты прочно соединяются друг с другом, образуя агрегаты.
Регуляция активации тромбоцитов в значительной мере осуществляется за счет высвобождения Са++ из депо тромбоцитов. В результате этого повышается концентрация кальция в цитозоле клетки, активируются протеинкиназы и, в конечном итоге, происходит фосфорилирование ре-гуляторных белков внутри тромбоцитов. Повышение [Са++] в цитозоле клетки стимулирует, кроме того, фосфолипазу А2, вызывая высвобождение арахидоновой кислоты - предшественника ТХА2 (Рис- 17.17). Высвобождение кальция регулируется несколькими факторами. При связывании тромбина и других агонистов с соответствующими рецепторами на мембране тромбоцитов, образуются промежуточные соединения, которые стимулируют высвобождение кальция из депо. ТХА2 повышает уровень внутриклеточного [Са++], связываясь на поверхности тромбоцитов со своим рецептором, который подавляет активность аденилатциклазы, снижая, тем самым, продукцию цАМФ и повышая выход [Са++] из депо (рис. 17.17). В отличие от этого, продуцируемый эндотелиальными клетками простацик-лин (PGI2) стимулирует активность аденилатциклазы, повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и тормозит секрецию [Са++] из депо.
Рис. 17.17. Активация тромбоцитов опосредуется внутриклеточным [Са++]. Показаны факторы, ускоряющие и тормозящие высвобождение кальция из его депо в тромбоцитах. Тромбин и серотонин, связываясь со специфическими рецепторами, стимулируют продукцию инозитолтрифосфата (ИФз) из фосфатидилинозитолдифосфата (ФИФг) под действием фосфолипазы С (ФЛС). ИФз усиливает выход кальция в цитоплазму клетки. Тромбоксан Аг (ТХА2) также способствует высвобождению кальция: он угнетает активность аденилатцик-лазы (АЦ), что сопровождается снижением продукции циклического АМФ (цАМФ). При нормальных условиях цАМФ препятствует высвобождению [Са++] из ЭР, поэтому уменьшение этого эффекта, обусловленное действием ТХАг, повышает выход кальция в цитоплазму. Образующийся в клетках эндотелия простациклин оказывает противоположное действие: стимулируя активность АЦ и образование цАМФ, он уменьшает высвобождение кальция внутри тромбоцитов. Кальций усиливает активность фосфолипазы Kj (ФЛА2), под действием которой из фосфолипидов клеточной мембраны образуются предшественники ТХАг. При активации тромбоцитов [Са++] изменяется, в результате чего высвобождается содержимое кальциевых депо, происходит реорганизация цитоскелета и существенно меняется конформация гликопротеиновых ИЬ/Ша-рецепторов, т. е. происходят процессы, необходимые для агрегации тромбоцитов. Определенный вклад в агрегацию тромбоцитов вносит и АДФ, однако посредники этого процесса пока не установлены
Современные антитромбоцитарные средства влияют на функцию тромбоцитов на разных стадиях процессов их активации и агрегации. Самым распространенным антитромбоцитарным препаратом является аспирин. Среди других применяемых в клинике лекарственных средств следует назвать дипиридамол и тиклопидин. Активно изучаются потенциальные новые препараты, блокирующие IIb/Ша-рецепторы тромбоцитов, уточняется их значение в терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин) - АТХ-классификация лекарственных препаратов
В данном разделе сайта собрана информация о лекарственных препаратах группы - B01AC Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин). Каждый лекарственный препарат подробно описан специалистами портала EUROLAB.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) это международная система классификации лекарственных средств. Латинское название - Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Исходя из этой системы все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. АТХ-классификация имеет, понятную, иерархическую структуру, что облегчает поиск нужных лекарственных препаратов.
Каждое лекарство имеет свое фармакологическое действие. Правильное определение нужных лекарств - основной шаг для успешного лечения заболеваний. Для того, чтобы избежать нежелательных последствий перед использованием тех или других лекарств проконсультируйтесь с врачем и прочитайте инструкцию по применению. Обратите особое внимание на взадимодействие с другими лекарствами, а также на условия использования при беременности.
Переведите фразу «Ноотропил ингибирует агрегацию активированных тромбоцитов и восстанавливает конфигурационные свойства»
повышенная агрегация тромбоцитов сопровождается ИБС и развитием инфаркта миокарда, .
т. е. ослабляет, снижает твёрдость сосудов, даёт эритроцитам возможность
изменить свою форму, чтоб легче пройти по сосудам..
В больших сосудах движению эритроцитов ничего не препятствует, а в капиллярах, когда густая кровь и есть много тромбоцитов, которые образовали комки, эритроциты уже двигаться не могут. Отсюда и возникает гипоксия.
затем выясните какими конфигурационными свойствами обладает наружные мембраны
ригидных эритроцитов. (Ригидные эритроциты - это эритроциты, перегруженные холестерином, так?) http://humbio.ru/humbio/har/0069e456.htm
Шпоровидные эритроциты не могут пройти через красную пульпу селезенки - это и есть конфигурационное свойство.
Напишите каждое определение своими словами, соедините всё по смыслу - и готово!
Ингибирование агрегации тромбоцитов что это
Это препараты, угнетающие начальный процесс тромбообразования, т. е. агрегацию (склеивание тромбоцитов между собой) и адгезию (приклеивание тромбоцитов к поверхности стенок сосудов), нормализующие реологические свойства крови, микроциркуляцию тканей.
К ним принадлежат кислота ацетилсалициловая, дипиридамол, тиклопидин (тиклид) и др.
Кислота ацетилсалициловая влияет на начальную фазу тромбообразования в небольших дозах 0,08-0,3 г 1 раз в день или через день длительное время. В таких дозах препарат нарушает синтез тромбоксана А, путем ацетилирования циклооксигеназы тромбоцитов. Антиагрегантное действие сохраняется несколько дней, потому что ингибирующее влияние кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов необратимо. Восстанавливается циклооксигеназа только в процессе образования новых тромбоцитов. Восстановление уровня этого фермента в стенке сосудов осуществляется в течение нескольких часов, поэтому нормализация содержания тромбоксана A2 наступает через несколько суток, а простациклина - значительно быстрее. При увеличении дозы кислота ацетилсалициловая начинает угнетать образование в эндотелиальных клетках сосудов простациклина, который противодействует агрегации тромбоцитов, и антиагрегантный эффект препарата уменьшается.
Показания к применению: тромбофлебиты, тромбозы сосудов сетчатки, нарушения мозгового кровообращения, для предупреждения послеоперационных тромбов и профилактики тромбоэмболических осложнений при стенокардии и инфаркте миокарда.
Дипиридамол (курантил), как и кислота ацетилсалициловая, угнетает агрегацию тромбоцитов и противодействует образованию тромбов в сосудах, угнетая фосфодиэстеразу, что способствует накоплению в тромбоцитах цАМФ. Это приводит к уменьшению выхода из них активаторов агрегации тромбоксана серотонина, АДФ. Угнетает также аденозиндезаминазу. Способствует накоплению аденозина в эритроцитах и тромбоцитах, что сопровождается расширением сосудов и угнетением агрегации тромбоцитов. Дипиридамол переносится лучше, чем кислота ацетилсалициловая, не оказывает ульцерогенного действия. В отдельных случаях наблюдаются покраснение лица, тахикардия, аллергическое кожное высыпание. Препарат противопоказан при атеросклерозе венечных артерий.
Тиклопидин (тиклид), клопидогрел (плавике) ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов (I, II фазы), мешают образованию фибриновых мостиков между тромбоцитами за счет ингибирования гликопротеиновых рецепторов II в / III а (нарушая связывание фибриногена, фактора Виллебранда с гликопротеиновыми рецепторами), а также усиливает образование антиагрегантных простагландинов J2, D2, Е через систему тромбоцитарного цАМФ.
Пентоксифиллин (трентал) угнетает фосфодиэстеразу, уменьшает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышает фибринолиз, понижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию.
Антиагрегантные свойства имеют также другие производные ксантина - теофиллин, теобромин, эуфиллин, которые угнетают фосфодиэстеразу.
27.1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)
Тромбоциты - небольшие по размеру форменные элементы крови дисковидной формы образуются как фрагменты мегакариоцитов кос- тного мозга. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 6-12 дней, а затем захватываются тканевыми макрофагами.
Эндотелий сосудов оказывает влияние на функциональную активность тромбоцитов. Эндотелиальные клетки выделяют в кровоток простациклин (простагландин I 2) и эндотелиальный релаксирующий фактор, который идентифицируют с оксидом азота - NO. Эти вещес- тва препятствуют агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндотелиальные клетки секретируют вещества, уменьшающие свертывание крови и способствующие лизису тромба. Все это обеспечивает антитромбогенные свойства неповрежденного эндотелия сосудов.
При повреждении эндотелия сосудов, которое может быть вызвано различными факторами (механическая травма, инфекции, атеро- склеротические изменения сосудистой стенки, повышение АД и др.), антитромбогенные свойства эндотелия снижаются, что создает условия для формирования тромба. Нарушается синтез простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора и это облегчает контакт
тромбоцитов с поврежденной поверхностью эндотелия. Тромбоциты скапливаются в месте повреждения и взаимодействуют с субэндотелием сосудов: непосредственно или через фактор Виллебранда (его секретируют активированные тромбоциты и эндотелиальные клетки) они связываются с коллагеном и другими белками субэндотелия при участии специфических гликопротеинов, локализованных в мембране тромбоцитов. Фактор Виллебранда связывается с гликопротеином Ib, а коллаген - с гликопротеином Ia тромбоцитарной мембраны (см. рис. 27-1). Воздействие коллагена (а также тромбина, который в небольших количествах образуется локально уже на начальном этапе тромбообразования) на тромбоциты вызывает изменение их состояния - активацию. Тромбоциты меняют свою форму (из дисковидных они становятся распластанными с множеством отростков - псевдоподий) и покрывают поврежденную поверхность сосуда.
При активации тромбоциты высвобождают различные биологически активные вещества, которые в неактивированных тромбоцитах находятся в гранулах (α-гранулы, плотные гранулы). Плотные гранулы являются хранилищем веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов: АДФ и серотонина. Высвобождение этих веществ из тромбоцитарных гранул происходит в результате повышения внутриклеточной концентрации Са 2+ при действии на тромбоциты коллагена, тромбина и других индукторов агрегации, в том числе и самого АДФ. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические (пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране тромбоцитов. Через рецепторы, связанные с G-белками (Р2Y 12 -пуринергические рецепторы), АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению уровня Са 2 в цитоплазме тромбоцитов (рис. 27-2).
Кроме того, при активации тромбоцитов повышается активность фосфолипазы А 2 тромбоцитарных мембран - фермента, участвующего в образовании арахидоновой кислоты из мембранных фос- фолипидов. В тромбоцитах из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы сначала синтезируются циклические эндопероксиды (простагландины G 2 /H 2), а из них при участии тромбоксансин-
тетазы образуется тромбоксан А 2 - активный стимулятор агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. После высвобождения в кровоток тромбоксан А 2 стимулирует тромбоксановые рецепторы тромбоцитарных мембран. В результате через связанные с этими рецепторами Сq-белки активируется фосфолипаза C и увеличивается образование
Рис. 27-1. Адгезия и агрегация тромбоцитов при поверждении сосудистой стенки: ЭК - эндотелиальная клетка; ФВ - фактор фон Виллебранда; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ПГI 2 - простациклин; NO - эндотелиальный релаксирующий фактор; GP - гликопротеины; GP llb/llla - гликопротеины llb/llla (Из: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology - NY, 2001, с изм.)
инозитол-1,4,5-трифосфата, способствующего высвобождению Са 2+ из внутриклеточного депо тромбоцитов (роль кальциевого депо в тромбоцитах выполняет система плотных трубочек). Это приводит к увеличению цитоплазматической концентрации Са 2+ (рис. 27-2). Тромбоксан А 2 вызывает повышение концентрации Са 2+ и в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к вазоконстрикции.
Рис. 27-2. Мехинизмы действия антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, тиклопидина и эпопростенола): ЭК - эндотелиальная клетка; ФЛ - фосфолипиды клеточных мемебран; АК - архидоновая кислота; ФЛА 2 - фосфолипаза А 2 ; ЦОГ - циклооксигеназа; ТС - тромбоксансинтетаза; ПС - простациклинсинтетаза; ПГG 2 /H 2 - циклические эндопероксиды; ТхА 2 - тромбоксан А 2 ; ПГI 2 - простациклин; АЦ - аденилатциклаза; ФЛС - фосфолипаза С; IP 3 - инозитол-1, 4, 5-трифосфат
Таким образом, АДФ и тромбоксан А 2 повышают уровень Са 2+ в цитоплазме тромбоцитов. Цитоплазматический Са 2+ вызывает изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов, в результате чего они приобретают способность связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов IIb/IIIa и таким образом может объединить между собой два тромбоцита (рис. 27-3). Объединение многих тромбоцитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов.
Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (простагландин I 2). Как и тромбоксан, простациклин
образуется из циклических эндопероксидов, но под действием другого фермента - простациклинсинтетазы. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где сти- мулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоцитов и связанную с ними через G s -белок аденилатциклазу. В результате в тромбоцитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматического Са 2+ (см. рис. 27-2). Это препятствует изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa и они утрачивают способность связывать фибриноген. Таким образом простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов. Под действием простациклина снижается концентрация Са 2+ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению сосудов.
Можно выделить следующую последовательность основных событий, приводящих к агрегации тромбоцитов (см. схему 27-1).
Основная направленность действия антиагрегантов, которые в настоящее время применяются в клинической практике, связана с устранением действия тромбоксана А 2 и АДФ, а также с блокадой гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов. Используют также вещества иного механизма действия, которые повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и, следовательно, снижают в них концентрацию Са 2+ .
Выделяют следующие группы средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов.
Средства, ингибирующие синтез тромбоксана A 2 . - Ингибиторы циклооксигеназы:
Схема 27.1. Механизм агрегации тробоцитов
Ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы:индобуфен.
Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы:
Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты:
Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов:
Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов.
Моноклональные антитела: абциксимаб.
Синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa:эптифибатид; тирофибан.
Средства, ингибирующие синтез тромбоксана A 2
Ацетилсалициловая кислота (аспирин*) - известное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее средство. В настоящее время широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана A 2 в тромбоцитах.
Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызывает необратимое ацетилирование фермента) и таким образом нарушает образование из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественников тромбоксана A 2 и простагландинов. Поэтому под действием ацетилсалициловой кислоты уменьшается не только синтез тромбоксана A 2 в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клетках сосудов (см. рис. 27-2). Однако путем подбора соответствующих доз и режима применения можно добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана A 2 . Это связано с существенными различиями между тромбоцитами и эндотелиальными клетками.
Тромбоциты - безъядерные клетки - не имеют системы ресинтеза белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксигеназу. Поэтому при необратимом ингибировании этого фермента наруше- ние синтеза тромбоксана A 2 сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита, т.е. в течение 7-10 дней. Вследствие образования новых тромбоцитов антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени, и поэтому для достижения стабильного эффекта препарата (т.е. стабильного снижения уровня тромбоксана) его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.
В клетках эндотелия сосудов происходит ресинтез циклоксигеназы, и активность этого фермента восстанавливается уже через несколько часов после приема ацетилсалициловой кислоты. Поэтому при назначении препарата 1 раз в сутки существенного снижения синтеза простациклина не происходит.
Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30% подвергается пресистемному метаболизму в печени, поэтому ее концентрация в системном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосудов. Поэтому для подавления синтеза тромбоксана A 2 в тромбоцитах необходимы меньшие дозы ацетилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза простациклина в клетках эндотелия.
По этим причинам при увеличении дозы и кратности назначения ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта. В связи с указанными особенностями ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта рекомендуют назначать в небольших дозах (в среднем 100 мг) 1 раз в сутки.
Как антиагрегант ацетилсалициловую кислоту используют при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, для предупреждения образования тромбов при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назначают внутрь в дозахмг (по отдельным показаниям - в интервале доз от 50 до 325 мг) 1 раз в сутки на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей есть препараты ацетилсалициловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбо- зов, которые содержатмг действующего вещества, в том числе таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой - Ацекардол * , Аспикор * , Кардиопирин * , Аспирин кардио * , Новандол * , Тромбо АСС * и др. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты наступает быстро (в течениемин). Лекарственные формы с кишечно- растворимой оболочкой начинают действовать медленнее, однако при длительном применении их эффективность практически не отличается от эффективности обычных таблеток. Для достижения более быстрого эффекта таблетки ацетилсалициловой кислоты следует разжевать.
Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнетением циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е 2 и I 2 , которые оказывают антисекреторное и гастропротекторное действие (снижают секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка, повышают секрецию слизи и бикарбонатов). В результате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Воздействие на слизистую желудка менее выражено при использовании лекарственных форм с кишечнорастворимой оболочкой. При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения. Риск таких осложнений ниже при назначении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут и менее. Избирательное ингибирование ЦОГ приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспириновая астма»). Возможны аллергические реакции.
Для уменьшения ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты предложен комбинированный препарат Кардиомагнил * , содержащий гидроксид магния. Гидроксид магния нейтрализует хлористоводородную кислоту желудка (антацидное действие), снижая ее повреждающее воздействие на слизистую оболочку. Препарат применяют по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, в том числе для вторичной профилактики ишемического инсульта.
Индобуфен (ибустрин *) уменьшает синтез тромбоксана A 2 , одновременно ингибируя циклооксигеназу и тромбоксансинтетазу. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, индобуфен вызывает обратимое ингибирование циклооксигеназы. При приеме этого препарата происходит относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан A 2). Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалициловой кислоты.
Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы
Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов - стимуляция простациклиновых рецепторов. С этой целью используют
препарат простациклина э п о п р о с т е н о л * . Действие простациклина противоположно действию тромбоксана A 2 не только на тромбоциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение АД. Этот эффект простациклина используют при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (t 1/2 около 2 мин) и поэтому действует непродолжительно, вводят препарат инфузионно. Из-за короткого действия эпопростенол * не нашел широкого применения в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегантного действия эпопростенола - профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.
Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты
Тиклопидин (тиклид*) - производное тиенопиридина, ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Тиклопидин является пролекарством, его антиагрегантный эффект связан с образованием активного метаболита при участии микросомальных ферментов печени. Метаболит тиклопидина содержит тиоловые группы, посредством которых он необратимо связывается с Р2Y 12 -пуринергическими рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и снижению в них концентрации цитоплазматического Са 2+ . В результате уменьшается экспрессия гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов и их связывание с фибриногеном (см. рис. 27-2). Из-за необратимого характера действия тиклопидин оказывает продолжительный антиагрегантный эффект.
Максимальный эффект при постоянном приеме тиклопидина достигается через 7-11 дней (время, необходимое для образования и развития действия активного метаболита) и после отмены препарата сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней).
Тиклопидин назначают для вторичной профилактики ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, при аортокоронарном шунтировании и стентировании коронарных артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки во время еды.
Применение тиклопидина ограничено в связи с его побочными эффектами. Возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кожные высыпания (11-14%). Отмечено
повышение в плазме крови уровня атерогенных липопротеинов. Кровоточивость - общее осложнение при использовании антиаг- регантов. Опасным осложнением является нейтропения, которая встречается в течение первых трех месяцев лечения у 1-2,4% больных. Возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко - апластическая анемия. В связи с этим в течение первых месяцев лечения необходим систематический контроль картины крови.
Клопидогрел (плавикс*, зилт*) сходен с тиклопидином по химической структуре, основным эффектам и механизму действия. Как и тиклопидин, является пролекарством и подвергается превращению в печени с образованием активного метаболита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечено со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4-7 дней. После отмены препарата действие его сохраняется в течение 7-10 дней. Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности - в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же снижение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, как и тиклопидин в суточной дозе 500 мг.
Применяют клопидогрел по тем же показаниям, что и ацетилсалициловую кислоту, при ее непереносимости. Принимают внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи. Клопидогрел можно сочетать с ацетилсалициловой кислотой, так как препараты ингибируют разные механизмы агрегации тромбоцитов и поэтому усиливают действие друг друга (однако при таком сочетании выше опасность геморрагических осложнений).
По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела менее выражены (диарея - 4,5%, сыпь - 6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%), реже возникает тромбоцитопения. В качестве редкого осложнения, как и при приеме тиклопидина, возможно развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов
Дипиридамол (курантил*, персантин*) вначале был предложен как коронарорасширяющее средство. Позже была выявлена его способность угнетать агрегацию тромбоцитов. В настоящее время дипиридамол применяют в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие дипиридамола связывают с повышением уровня цАМФ в тромбоцитах, в результате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Ca 2+ . Происходит это по нескольким причинам. Во-первых, дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ. Кроме того, дипири- дамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (ингибирует аденозиндезаминазу), тем самым повышая уровень аденозина в крови (рис. 27-4). Аденозин стимулирует А 2 -рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тромбоцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического Ca 2+ . Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, вызывая вазорелаксацию.
Применяют дипиридамол для профилактики ишемического инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий (в основном в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, так как сам дипиридамол обладает слабым антиагрегантным действием). Назначают внутрь 3-4 раза в день за 1 ч до приема пищи. В сочетании с пероральными антикоагулянтами дипиридамол назначают для предупреждения образования тромбов при митральном пороке сердца.
При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспептические явления,
кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при применении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокардии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).
Рис. 27-4. Механизм антиагрегатного действия дипиридамола: ЭК - эндотелиальная клетка; А 2 -Р - аденозиновый А 2 -рецептор; ФДЭ -фосфодиэстераза цАМФ; АЦ - аденилатциклаза; GP IIb/IIIa - гликопротеины IIb/IIIa
Пентоксифиллин (агапурин*, трентал*), как и дипиридамол, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Ca 2 +, что приводит к уменьшению их агрегации. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами: повышает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшая микроциркуляцию.
Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения раз- личного генеза, сосудистой патологии глаз (см. главу «Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения»). Возможны побочные эффекты: диспептические явления, головокружение, покраснение лица, а также понижение АД, тахикардия, аллергические реакции, кровотечения. Как и дипиридамол, может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.
Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов
Эта группа антиагрегантов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами IIb/IIIa мембран тромбоцитов и нарушают их связывание с фибриногеном, появилась относительно недавно.
Абциксимаб (реопро*) - первый препарат из этой группы представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIa, соединенный с Fc-фрагментом Ig человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/ IIIa на мембране тромбоцитов, нарушая их агрегацию (см. рис. 27-3). Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии) для профи- лактики тромбоза при ангиопластике коронарных артерий. При применении абциксимаба возможны кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, кровотечения из мочеполовых путей), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.
Поиски менее аллергогенных препаратов с таким же механизмом действия привели к созданию синтетических блокаторов гликопро- теинов IIb/IIIa. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карликовой гремучей змеи) был получен препарат э п т и ф и б а т и д (интегрилин *) - циклический гектапептид, имитирующий аминокислотную последовательность цепи фибриногена, которая непосредственно связывается с гликопротеинами IIb/IIIa. Эптифибатид конкурентно вытесняет фибриноген из связи с рецепторами, вызывая обратимое нарушение агрегации тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 6-12 ч после прекращения введения. Препарат рекомендован для предупреждения тромбообразования при чрескожной коронарной ангиопластике, при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда. Опасное осложнение при применении эптифибатида - кровотечение; возможна тромбоцитопения.
Тирофибан (аграстат*) - непептидный блокатор гликопротеинов IIb/IIIa, аналог тирозина. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы конкурентно. Вводят препарат внутривенно (инфузионно). Скорость наступления эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты - кровотечения, тромбоцитопения.
Чтобы расширить возможности применения препаратов этой группы, были созданы блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa, эффективные при введении внутрь - ксемилофибан * , сибрафибан * и др. Однако испытания этих препаратов выявили их недостаточную эффективность и побочный эффект в виде выраженной тромбоцитопении.
Изобретение относится к физиологии, фармакологии и медицинской химии, в частности, к усовершенствованному способу ингибирования агрегации тромбоцитов. Поставленная цель достигается описываемым усовершенствованным способом ингибирования агрегации тромбоцитов с использованием серусодержащих гетероциклических соединений, заключающимся в том, что в качестве серусодержащих гетероциклических соединений используют известные бензо-1,2-дитиол-3-тион (БДТТ) или его производные общей формулы
где R 1 -R 4 =Н или С 1-4 -алкил. Технический результат: позволяет более эффективно ингибировать агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro.Изобретение относится к физиологии, фармакологии и медицинской химии, в частности, к усовершенствованному способу ингибирования агрегации тромбоцитов.Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что повышенная агрегация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний (напр., таких как артериальные тромбозы, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия). Соединения, способные предотвращать активацию тромбоцитов, которая может быть вызвана эндогенными индукторами (напр., аденозин-5’-дифосфатом /АДФ/), в настоящее время находят широкое применение для эффективного воздействия на патологические изменения системы гемостаза (Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский. Клиническое применение антитромботических препаратов. - М., 1998 ).Известны различные способы ингибирования агрегации тромбоцитов с использованием серусодержащих бициклических соединений.Так, для предотвращения агрегации тромбоцитов нашел практическое применение 5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиенопиридин (тиклопидин) формулы I 
являющийся антагонистом Р 2T рецепторов АДФ тромбоцитов (патент США №4963559, кл. 514-301, oп. 1990 ).Показано также, что блокатор кальциевых каналов - D-цис-3-ацетокси-2,3-дигидро-5--2-(2-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид (дилтиазем) формулы II 
обладает антитромботическим действием (A.R.Dehpour, T.Samadian et al. "Effects of diltiazem and verapamil on ADP-induced rabbit platelet shape change and aggregation" Gen. Pharmacol, 1995, v.26, №6, p.1295-1299 ).Вышеуказанные соединения в условиях in vitro ингибировали агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, при концентрации >300 мкМ.Известны бензо-1,2-дитиол-3-тион (БДТТ) и его производные общей формулы III 
где R 1 R 4 =H или C 1-6 -алкил, бензоил, (замещенная) аминосульфонильная группа и др., в качестве продуктов органического синтеза (Европейский патент №0043936, oп. 1981 ).Способность данных соединений предотвращать агрегацию тромбоцитов не изучена.Наиболее близким к описываемому является известный способ ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений - замещенных 3,4-дигидро-1,2-дитиин-2- оксидов.В частности, указанный способ приводил к снижению агрегации тромбоцитов при использовании 3,4-дигидро-3-винил-1,2-дитиин-2-оксида формулы IV 
при сравнительно высоких концентрациях (напр., в условиях in vitro для данного соединения IС 50 =100 мкМ) (патент Японии 02204487, C 07 D 339/08, оп. 1991, Chem. Abstr., 1991, v. 114, p. 6523s - прототип).Целью изобретения является разработка более эффективного способа ингибирования агрегации тромбоцитов.Поставленная цель достигается описываемым способом ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений, отличающимся тем, что в качестве полисернистых гетероциклических соединений используют известные БДТТ или его производные вышеуказанной общей формулы III, где R 1 -R 4 имеют приведенные значения.Соединения общей формулы III были получены известным способом -взаимодействием соответствующего незамещенного или замещенного о-хлор- или о-бромбензилхлорида или бромида с серой при температуре 50-200С в среде моноалкилового эфира гликоля в присутствии алкоголята щелочного металла .Описываемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.Пример 1. Ингибирование агрегации тромбоцитов человека под действием БДТТ и его производных.Влияние продуктов настоящего изобретения на агрегацию тромбоцитов человека изучали известным турбидиметрическим способом Борна. Для этого венозную кровь, взятую в 8 ч утра у здоровых доноров, центрифугировали при 450 g при комнатной температуре в пластиковой посуде в течение 10 мин, используя в качестве антикоагулянта цитрат натрия. Супернатант, то есть богатую тромбоцитами плазму, отбирали и центрифугировали при 650 g в течение 30 мин, получая бедную тромбоцитами плазму. Концентрацию тромбоцитов доводили в богатой тромбоцитами плазме до 2,510 8 клеток/мл с помощью разведения бедной тромбоцитами плазмой и приливали полученную суспензию в кювету объемом 0,5 мл. Агрегацию индуцировали добавлением АДФ до концентрации 20 мкМ. Концентрацию АДФ подбирали в каждом эксперименте так, чтобы агрегация была обратимой, и максимум приходился на 2 мин после добавления АДФ, не превышая 50%. Светорассеяние суспензии тромбоцитов измеряли с помощью агрегометра, разработанного на биологическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова. Изучаемое соединение (в виде водного раствора, при необходимости, содержащего ДМСО до 0,2%) добавляли в пробу до внесения индуктора агрегации (АДФ).Продукты настоящего изобретения в концентрации 1-100 мкМ ингибировали агрегацию тромбоцитов, вызванную 20 мкМ АДФ, при этом эффективное действие наблюдалось при концентрации <30 мкМ. В частности, значение концентрации, при которой достигалось полумаксимальное ингибирование, (IC 50) для БДТТ составляло 6,4 мкМ. Согласно данным прототипа, для известного аналога (3,4-дигидро-3-винил-1,2-дитиин-2-оксида) в условиях in vitro IC 50 имела значение 100 мкМ.Пример 2. Острая токсичность БДТТ и его производных.Острую токсичность соединений настоящего изобретения определяли известным способом по ЛД 50 с использованием беспородных мышей обоего пола средней массой 21 г при комнатной температуре; стандартное питание и воду давали ad libitum в течение всего эксперимента; подвижность животных не ограничивали. Растворы соединений в ДМСО вводили с помощью стерильного шприца внутрибрюшинно. После инъекции за животными вели наблюдение в течение 48 ч по истечении этого времени за мышами наблюдали дополнительно в течение 72 ч (ни одно из животных не погибло в течение дополнительного промежутка времени). Полученные результаты свидетельствуют о том, что значение ЛД 50 для БДТТ составляет >100 мг/кг, а для его производных не ниже 50 мг/кг.Данные, приведенные в примере 1, показывают, что описываемый способ позволяет ингибировать агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro более эффективно по сравнению с известным способом.
Формула изобретения
Способ ингибирования агрегации тромбоцитов путем введения в среду, содержащую данные клетки, серусодержащих гетероциклических соединений, отличающийся тем, что в качестве серусодержащих гетероциклических соединений применяют бензо-1,2-дитиол-3-тион и его производные общей формулы 
где R 1 -R 4 - Н или С 1-4 - алкил.
Похожие патенты:
Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к смеси изомеров калиевой соли 2- уксусной кислоты в мольном соотношении 1:3, проявляющей кардиотоническую активность
Тромбоциты – это кровяные тельца небольшого размера, которые отвечают за свёртываемость крови. Они помогают остановить кровопотерю, если возникает кровотечение.
При появлении раны тромбоциты двигаются в травмированную зону. Здесь они закрепляются на стенке повреждённого сосуда, в результате чего кровотечение останавливается. Такой процесс называется агрегация тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов – это процесс, при котором происходит склеивание кровяных телец друг с другом и фиксирование их на стенке травмированного сосуда. Благодаря этому останавливается кровотечение. Однако такой процесс может быть и опасным для организма. В этом случае образуется тромб, который при некоторых обстоятельствах может спровоцировать возникновение инфаркта и инсульта. Это может произойти, если тромбоциты чрезмерно активны и агрегация осуществляется слишком быстро.
Помимо этого, замедленный процесс тоже не обещает для организма ничего хорошего. В этом случае из-за медленного склеивания тромбоцитов может возникнуть плохая свёртываемость крови. Такая патология становится причиной возникновения анемии. При плохой свёртываемости крови остановить кровотечение проблематично, что может привести к проблемам со здоровьем и даже к летальному исходу. Чтобы этого не произошло, необходимо следить за уровнем тромбоцитов в крови и за их способностью к склеиванию.
Процесс агрегации тромбоцитов при беременности
Крайне важно, чтобы агрегация тромбоцитов при беременности протекала нормально. Если процесс происходит слишком медленно, то при родах или в послеродовой период может открыться кровотечение из матки, которое может привести к летальному исходу женщины. Помимо этого, если агрегация тромбоцитов при беременности осуществляется быстро, то могут образоваться тромбы, которые в период беременности могут привести к её прерыванию на любом сроке.
Избежать такой ситуации можно, если беременность планировать и заранее позаботиться о состояние своего здоровья. Необходимо ещё до зачатия выяснить, в каком состоянии находятся тромбоциты, и при необходимости принять меры, чтобы исправить ситуацию. Если же беременность не планировалась, то патологии агрегации можно избежать, встав на учёт на раннем сроке. Тогда врач назначит необходимые исследования и поможет избавиться от патологического состояния тромбоцитов в случае обнаружения такового.
Норма тромбоцитов в крови
Чтобы знать, в каком состоянии находится уровень тромбоцитов, нужно иметь представление об их норме.
Если говорить о норме агрегации, то она составляет 25-75%. В этом случае процесс склеивания тромбоцитов происходит хорошо и никакой опасности для здоровья не представляет.
Если наблюдаются отклонения от нормы, то назначается соответствующее лечение, которое помогает исправить ситуацию.Анализ крови на агрегацию тромбоцитов
Исследовать состояние тромбоцитов помогает анализ крови, который называется индуцированная агрегация. В этом случае из вены пациента забирается кровь, которая смешивается со специальными веществами. Такие средства имеют состав, который похож на состав клеток организма, принимающих участие в процессе агрегации. За индукторы чаще всего берут следующие вещества:
- аденозиндифосфат (АДФ);
- коллаген;
- серотонин;
- ристоцетин;
- адреналин;
- арахидоновую кислоту.
Чаще всего выполняется агрегация тромбоцитов с АДФ. Чтобы выполнить исследование, берётся специальный прибор. Он называется анализатор агрегации тромбоцитов. С его помощью через кровь пропускаются световые волны перед началом её свёртывания и после завершения этого процесса. Затем оценивается результат.
Подготовка к сдаче анализов
Чтобы результат оказался максимально точным, необходимо соблюдать следующие правила сдачи анализа крови:
- Исследование выполняется на голодный желудок. В этом случае отказаться от приёма пищи нужно за 12 часов до анализа. При этом можно пить чистую негазированную воду.
- За 7 дней до анализа нужно прекратить медикаментозное лечение некоторыми лекарственными средствами. Если это сделать не представляется возможным, то нужно сообщить об этом врачу, который проводит анализ.
- За несколько дней до анализа нужно избегать стрессовых ситуаций и физических нагрузок.
- За 24 часа необходимо прекратить пить кофе, курить, употреблять спиртные напитки и чеснок.
- Нельзя проводить исследование, если в организме происходит воспалительный процесс.
Показания к проведению анализа
Анализ на агрегацию тромбоцитов время от времени можно сдавать по собственной инициативе.Расшифровка результата анализа индуцированной агрегации
Расшифровка показателей зависит от того средства, с помощью которого проводилось исследование. Для этого данные сравнивают с нормой.
Если результаты отклоняются от нормы в сторону увеличения, то диагностируют повышенную агрегацию тромбоцитов. Такое состояние возникает при:
- повышенном артериальном давлении;
- атеросклерозе;
- лейкозе;
- сахарном диабете;
- онкологических заболеваниях ЖКТ либо почек;
- лимфогранулематозе;
- сепсисе;
- удалении селезёнки хирургическим путём.
Повышенная агрегация тромбоцитов может привести к возникновению инфаркта, инсульта, тромбозу и летальному исходу по причине закупорки сосуда тромбом.
Если же результаты отклоняются от нормы в сторону уменьшения, то диагностируется пониженная агрегация тромбозов. Это происходит из-за:
- заболеваний крови;
- тромбоцитопатии;
- употребления антиагрегантов.
При пониженной агрегации сосуды становятся хрупкими. Помимо этого, затрудняется процесс остановки кровотечения, что может стать причиной смерти человека.
Средства, снижающие процесс агрегации
Некоторые средства ингибируют процесс агрегации. К таковым препаратам относятся антиагреганты. К ингибиторам агрегации тромбоцитов относятся такие средства, как ацетилсалициловая кислота, ибустрин, микристин и прочие. Такие препараты назначаются для терапии некоторых заболеваний. Однако если процесс агрегации резко отклоняется от нормы, то препараты-ингибиторы следует заменить другими средствами, которые не приводят к таким последствиям. Если же такой возможности нет, то врач может назначить специальные препараты, способствующие агрегации.
И повышенная и пониженная агрегация может привести к печальным последствиям. Поэтому оставлять такие ситуации без внимания нельзя. В таких случаях нужно обратиться к врачу за назначением соответствующего лечения.Антиагреганты (греч. anti- против + лат. aggregans, aggregantis присоединяющий) - лекарственные средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов. В связи с отсутствием препаратов, избирательно блокирующих агрегацию тромбоцитов, в качестве А. в медицинской практике используют лекарственные средства, у которых антиагрегационный эффект является сопутствующим. К их числу относятся ненаркотический анальгетик кислота ацетилсалициловая (см. Аналгезирующие средства ), противоподагрический препарат антуран (см. Противоподагрические средства ), некоторые сосудорасширяющие и спазмолитические средства (например, дипиридамол, пентоксифиллин, ксантинола никотинат). а также кровезаменитель реополиглюкин.
Механизмы действия А. могут быть обусловлены способностью препаратов нарушать метаболизм арахидоновой кислоты, повышать внутриклеточный уровень циклического АМФ (цАМФ), изменять состояние цитоплазматической мембраны тромбоцитов и др.
Кислота ацетилсалициловая необратимо ингибирует простагландин-Н-синтетазу (циклооксигеназу) путем ацетилирования активных центров данного фермента. В результате этого блокируется образование из арахидоновой кислоты простагландина Н 2 и тромбоксана А 2 , которые являются эндогенными индукторами агрегации тромбоцитов. Угнетение агрегации тромбоцитов развивается через 1-3 ч после приема этого препарата внутрь и продолжается в течение нескольких дней. Последнее связано с тем, что восстановление циклооксигеназной активности после необратимого ингибирования данного фермента кислотой ацетилсалициловой возможно только за счет образования нового фермента, а тромбоциты не обладают способностью синтезировать белки, и в т.ч. ферменты, т.к. являются безъядерными клетками. Т.о., после однократного приема кислоты ацетилсалициловой длительность ее антиагрегационного эффекта соответствует средней продолжительности жизни тромбоцита (8-11 дней). В связи с этим в качестве А. кислоту ацетилсалициловую назначают по 0,05-0,1 г 1 раз в день либо по 1-1,5 г 2-3 раза в неделю; применение в более высоких дозах или с большей частотой нецелесообразно, т.к. при этом кислота ацетилсалициловая длительно ингибирует циклооксигеназу в сосудистой стенке и тем самым нарушает образование из арахидоновой кислоты простациклина, являющегося эндогенным антагонистом тромбоксана А 2 по влиянию на агрегацию тромбоцитов и тонус сосудов. Восстановление циклооксигеназной активности сосудистой стенки у человека после однократного приема кислоты ацетилсалициловой в дозе 0,5 г происходит в течение 6 ч за счет образования циклооксигеназы в эндотелии и клетках интимы сосудов. Агрегационная способность крови после отмены кислоты ацетилсалициловой восстанавливается медленно (в течение нескольких дней) и происходит за счет смены популяции тромбоцитов с блокированной циклооксигеназой на новообразованные тромбоциты с ненарушенной циклооксигеназной активностью.
По механизму действия на агрегацию тромбоцитов антуран несколько отличается от кислоты ацетилсалициловой.
Способностью обратимо блокировать циклооксигеназу обладают образующиеся в организме сульфидные метаболиты антурана. Однако это является, по-видимому, не основной причиной его антиагрегационного эффекта, т.к. при однократном приеме антуран обратимо, а при длительном применении необратимо угнетает агрегацию тромбоцитов. Последнее обусловлено тем, что при длительном использовании антуран вызывает необратимые изменения цитоплазматической мембраны тромбоцитов. В результате адгезия тромбоцитов к эндотелию сосудов ослабляется, нарушаются процессы выделения из этих клеток ряда веществ (АДФ, серотонина, тромбоксана), индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Антиагрегационный эффект антурана развивается постепенно и достигает максимума через несколько месяцев его постоянного применения. При отмене препарата после его длительного (в течение 3 мес.) приема угнетение агрегации тромбоцитов сохраняется 1-2 нед. В качестве А. антуран назначают в суточной дозе 0,6-0,8 г (обычно в 2-4 приема).Дипиридамол (синоним: курантил, персантин), ксантинола никотинат (синоним: компламин, ксавин, теоникол) и пентоксифиллин (синоним трентал) угнетают агрегацию тромбоцитов путем повышения содержания в них цАМФ, т.к. эти препараты тормозят активность цАМФ-фосфодиэстеразы - фермента, метаболизирующего цАМФ. В качестве А. дипиридамол назначают внутрь (за 1 ч до еды) обычно по 0,1 г 4 раза в день; пентоксифиллин - в начале лечения по 0,
2-0,4 г 3 раза в день, затем в поддерживающей дозе (по 0,1 г 3 раза в день). При необходимости достижения быстрого антиагрегационного эффекта дипиридамол вводят внутривенно по 0,01-0,02 г. Иногда прибегают к капельному внутривенному введению 0,1 г пентоксифиллина в 250-500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида (со скоростью 30-60 капель в 1 мин ). Пентоксифиллин можно также применять внутриартериально в дозах 0,1-0,3 г (со скоростью 0,01 г в 1 мин ). Ксантинола никотинат в экстренных случаях вводят внутривенно по 0,3-0,6 г в сутки. Для поддерживающей терапии его назначают внутрь, реже внутримышечно. В отличие от ингибиторов циклооксигеназы указанные А., повышающие содержание цАМФ, не только не угнетают, но даже несколько стимулируют антиагрегационную активность сосудистой стенки. Однако их эффект в отношении агрегации тромбоцитов не стабилен, в связи с чем А. данной группы применяют обычно в комбинации с кислотой ацетилсалициловой.Выраженными антиагрегационными свойствами обладает простациклин. Он повышает уровень цАМФ в тромбоцитах за счет активации аденилатциклазы, стимулирующей образование цАМФ. Однако действие простациклина очень непродолжительно (несколько минут), в связи с чем он не получил широкого практического применения. Ведутся поиски новых активных А. среди аналогов простациклина, отличающихся от него большей продолжительностью действия.
Иногда для достижения быстрого антиагрегационного эффекта используют кровезаменитель реополиглюкин, являющийся препаратом низкомолекулярного декстрана. Механизм его действия мало изучен и, по-видимому, во многом обусловлен гемодилюцией.
Показаниями к применению А. являются предтромботические состояния, тромбозы, нарушения микроциркуляции разной локализации. В частности, А. показаны при инфаркте миокарда, ишемическом