I.МОТИВАЦИЯ ЦЕЛИ. Иммунологическая толерантность является одним из важных свойств иммунной системы. Знание механизмов иммунологической толерантности необходимо для понимания патогенеза аутоиммунной процессов, взаимоотношений матери и плода, особенностей постнатального развития ребенка.
II. ЦЕЛЬ САМОПОДГОТОВКИ: после самостоятельного изучения темы студент должен знать понятие об аутоиммунитете, иммунологической толерантности, анергии, иммунологически привилегированных органах, иммунные взаимоотношения матери и плода, методы диагностики и принципы иммунотерапии невынашивания беременности, особенности становления иммунной системы в эмбриогенезе и в различные возрастные периоды постнатального развития.
III. БАЗИСНЫЕ РАЗДЕЛЫ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ .
· Биология: учебник: в 2 т. / под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011. – Т. 2. – 560 с.: ил. Радел V, глава 13.2. Соотношение онто- и филогенеза с. 115-127, глава 14.7. Защита и поддержание целостности организма, постоянства его внутренней среды, оптимальных условий для процессов жизнедеятельности. Эволюция иммунной системы. с. 238-244.
IV . ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ МАТЕРИАЛА .
1. Определение понятий аутоиммунитета, иммунологической толерантности. Характеристика механизмов естественной толерантности.
2. Понятие об иммунологически привилегированных органах. Механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.
3. Изучение особенностей иммунологических механизмов взаимодействия в системе мать-плод, иммунологических аспектов бесплодия, их диагностики и современных подходов к лечению.
4. Изучение особенностей развития иммунной системы плода и функционирования иммунной системы ребенка в различные возрастные периоды.
Основная :
1. Хаитов, Р.М. Иммунология: учеб. для студентов мед. ВУЗов. Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. – 320 с.: ил. Гриф УМО. CD-ROM прилагается. Глава 3. Доиммунные механизмы резистентности с. 46-48, Глава 9. Торможение иммунной системы с.120-127
2. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология: Учебник. / Р.М.Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидоpович. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2010. – 752 с.: ил. (Учеб. лит. для студ. медвузов). Глава 7. Раздел 7.7. Иммунологическая толерантность. с. 373-386. Раздел 7.8.2. Иммунологически привилегированные места в организме. с. 391-392. Раздел 7.10. Иммунологические отношения матери и плода с. 393-395.
3. Лекция.
Дополнительная :
1. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н.Дранник.-М.:МИА,2003.-603 с.: ил.
Электронная библиотека медицинского вуза «Консультант студента» www.studmedlib.ru
1. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, Р. Я. Мешкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 640 с. : ил. Глава 10. Возрастные особенности иммунной системы ребенка с. 237-246.
VI. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ.
1. Назовите определение аутоиммунитета, иммунологической толерантности, анергии.
2. Охарактеризуйте механизмы естественной толерантности.
3. Назовите определение понятия иммунологически привилегированных органов.
4. Перечислите «классические» иммунологически привилегированные органы.
5. Назовите механизмы, обеспечивающие иммунологическую привилегированность.
6. Перечислите клеточные и гуморальные факторы локальной иммуносупрессии иммунологически привилегированных органов.
7. Какова роль фактора ранней беременности в процессе оплодотворения?
8. Как изменяется вилочковая железа при беременности?
9. Какова роль плаценты при беременности, как иммунорегуляторного барьера?
10. Какова роль основных антигенов трофобласта в предотвращении отторжения плода?
11. Охарактеризуйте супрессорный иммунитет при беременности.
12. Перечислите критерии, позволяющие предположить иммунологические причины невынашивания беременности.
13. Каковы особенности иммунного статуса у женщин с невынашиванием беременности?
14. Назовите методы иммунотерапии невынашивания беременности.
15. Каков механизм лечебного эффекта при трансплантации кожного лоскута от мужа?
16. Каков механизм лечебного эффекта при введении беременной женщине лейкоцитов от донора?
17. Назовите время закладки во внутриутробном периоде тимуса, селезенки, лимфатических узлов.
18. К какому сроку в крови плода появляются зрелые В-клетки?
19. Чем характеризуется система комплемента плода к моменту рождения?
20. Охарактеризуйте особенности фагоцитарных клеток плода.
21. Назовите критический период во внутриутробном развитии плода, чем он характеризуется?
22. Почему новорожденные дети склонны к генерализованным инфекционно-воспалительным процессам?
23. Перечислите критические периоды постнатального развития и время их наступления.
24. Назовите особенности иммунной системы соответствующих критических периодов.
25. Какой вид иммунного ответа преобладает у детей 3-6 мес?
26. В каком возрасте у ребенка завершается формирование систем иммунитета, барьерных тканей (кожи и слизистых)?
27. Перечислите общие закономерности развития иммунной системы у детей.
28. Чем объяснить преобладание супрессорной направленности иммунного ответа у детей первых 2-х критических периодов?
29. В чем смысл абсолютного и относительного лимфоцитоза в периферической крови детей до препубертатного периода?
30. Назовите главные особенности становления иммунной системы у детей 4 и 5 критических периодах?
VII. ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ДЛЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЗАДАНИЯ.
1. Заполните таблицу «Факторы иммуносупрессии при беременности»
2. Заполните таблицу «Критические периоды постнатального развития ребенка»
Уголовное право
Как и в других ранних правовых системах, где предусматривалась смертная казнь, Русская Правда отличает убийство неумышленное, «в сваде», то есть во время ссоры, от умышленного - «в обиду» и от убийства «в разбое». Различалось причинение тяжкого или слабого ущерба, а также действия, наиболее оскорбительные для пострадавшего, например, отсечение усов или бороды, каравшиеся высоким штрафом . При этом Русская Правда содержит следы характерного для традиционных обществ принципа ответственности - кровной мести, по ст. 1 Краткой Правды: «Убьет муж мужа, то мьстить брату брата, или сынови отца, любо отцю сына, или братучаду, любо сестрину сынови; аще не будеть кто мьстя, то 40 гривень за голову».
Уголовные санкции
Княжеские штрафы и частные вознаграждения в Русской Правде исчислялись в гривнах, кунах, гривнах кун и других денежных единицах.
Штрафы в пользу князя
· Вира - штраф за убийство свободного человека («а в холопѣ и в робѣ виры нѣтуть», ст. 89 Пространной Правды). Величина виры зависела от знатности и общественной значимости убитого. За княжеского мужа, тиуна огнищного и конюшего платилась вира в 80 гривен. За княжеского отрока, конюха, повара или простого свободного мужчину без определенного социального статуса платилась вира в 40 гривен. За убийство ремесленника или ремесленницы полагалось наказание в 12 гривен, за смерда и холопа - 5 гривен, за рабыню - 6 гривен, за рядовича - 5 гривен, за тиуна княжеского сельского или руководящего пахотными работами - 12 гривен, за кормильца - 12 гривен, столько же и за кормилицу, "хотя си буди холопъ, хотя си роба" (даже если это холоп или рабыня) . За убийство свободной женщины без определенного социального статуса платилась вира в 20 гривен.
Основная статья: Вира
· Полувирье - штраф за тяжкие увечья свободному человеку: «Аче ли утнеть руку, и отпадеть рука или усохнеть или нога, или око, или нос утнеть, то полувирье 20 гривенъ, а тому за вѣкъ 10 гривенъ» (ст. 27 Пространной Правды).
· Продажа - штраф за другие уголовные преступления - нанесение менее тяжких телесных повреждений, кражу и др. Исчислялся различными суммами, но, как правило, небольшими в сравнении с вирой.
Плата пострадавшим
· Головничество (ст. 5 Пространной Правды) - плата в пользу родственников убитого.
Основная статья: Головничество
· Плата «за обиду» - как правило, плата потерпевшему.
· Урок - плата хозяину за украденную или испорченную вещь или за убитого холопа.
Новгородская гривна, селище в районеКопорья
Поток и разграбление
Основная статья: Поток и разграбление
· Наиболее тяжкими преступлениями считались разбой, поджог и конокрадство. Преступник подвергался потоку и разграблению. Первоначально это была высылка преступника и конфискация имущества, позднее - преступник обращался в рабство, а имущество его подвергалось разграблению.
«Будеть ли сталъ на разбои безъ всякоя свады, то за разбоиника люди не платять, но выдадять и всего съ женою и с дѣтми на потокъ и на разграбление» (ст. 7 Пространной Правды).
«аще будеть коневыи тать, выдати князю на потокъ» (ст. 35 Пространной Правды)
«Аже зажьжеть гумно, то на потокъ и на грабежь домъ его, переди пагубу исплатившю, а въ процѣ князю поточити и. Тако же аже кто дворъ зажьжеть» (ст. 83 Пространной Правды).
Частное право
По Русской Правде купец мог отдавать имущество на хранение (поклажа). Совершались ростовщические операции: в рост давались деньги - отданное (исто) возвращалось с процентами (резы), или продукты с возвратом в пропорционально большем размере. Подробно представлены нормы наследственного права. Предусматривалось наследование как по закону, так и по завещанию, «ряду».
Процессуальное право
За уголовные правонарушения предусматривался княжий суд - суд, осуществлявшийся представителем князя. Пойманного на дворе в ночное время вора можно было убить на месте или вести на княжий суд. В частном праве существовал состязательный (обвинительный) процесс, при котором стороны равноправны и сами осуществляют процессуальные действия. Предусматривался определённый порядок взыскания долга с несостоятельного должника.
Некоторые понятия
· «Закличють и на торгу» - объявление о совершившемся преступлении (например, о пропаже имущества) в людном месте, «на торгу». Объявлялось о пропаже вещи, обладавшей индивидуальными признаками, которую можно было опознать. Если пропажа обнаруживалась по истечении 3-х дней с момента объявления, тот, у кого она находилась, считался ответчиком.
· «Свод» - многозначный термин. Мог означать показания свидетелей или процедуру поиска пропавшей вещи. В последнем случае лицо, у которого обнаружили пропавшую вещь, должно было указать, у кого эта вещь была приобретена. Свод продолжался до тех пор, пока не доходил до человека, не способного дать объяснения, где он приобрел эту вещь. Он и признавался вором (татем). Если свод выходил за пределы общины, где пропала вещь, он продолжался до третьего лица, на которого возлагалась обязанность уплатить собственнику стоимость вещи и право далее самому продолжать свод.
Основная статья: Свод (право)
· «Слѣдъ гнати» (ст. 77 Пространной Правды), гонение следа. Если вор не будет обнаружен, его ищут по следу; если след приведет к селу или к торговому стану и люди не отведут от себя следа, не поедут вести расследование или силой откажутся, они должны платить за украденное и штраф князю и вести расследование с другими людьми и со свидетелями; если след потеряется на большой торговой дороге и рядом не будет села или будет незаселенная местность, украденное не возмещается и штраф князю не платится.
Судебные доказательства
· Вещественные доказательства, внешние признаки . Так, наличие синяков или крови на пострадавшем было достаточным доказательством того, что его избил тот, кого он обвинял.
· Если вещественных доказательств не было, применялись свидетельские показания - свод . Различалось две категории свидетелей - видоки и послухи . Видоки - очевидцы факта. Послухи - лица, которые слышали о случившемся от кого-либо, имеющие сведения из вторых рук. Под послухами могли пониматься и свидетели доброй славы, которые должны были показать, что ответчик или истец - люди, заслуживающие доверия.
· Если не было и свидетелей, для решения тяжбы обращались к Богу. Истец или ответчик подтверждали свои показания особым образом: шли на роту , подвергались испытанию водой или железом (то же, что западноевропейские ордалии). В частном праве эти виды доказательств зависели от суммы иска. При наименьшей сумме иска на роте, если сумма больше - испытание водой, при самой высокой сумме - испытание железом. «Идти на роту» означало принести присягу, то есть совершить целование креста (крестоцелование) или иконы и произнести свои показания. Считалось, что, совершив такую присягу, человек не может лгать, иначе будет обречен на вечные муки в загробной жизни. Если человек выносил испытание водой или железом, считалось, что он делает это с божьей помощью и его показания верны.
Знать и привилегированные слуги
· Знать в Русской Правде представлена князем и его старшими дружинниками - боярами. Князю идут штрафы, имущество которого защищают некоторые статьи, и именем которого вершится суд.
· Привилегированное положение имели тиуны, огнищане - высокопоставленные княжеские и боярские слуги, а также княжеский старший конюх («конюхъ старыи» ст. 23 Краткой Правды).
Рядовые свободные жители
· Основное действующее лицо Русской Правды - муж - свободный мужчина;
По ст. 1 Краткой Правды (близко содержание ст. 1 Пространной Правды) если за убитого никто не мстит, платится вира в 40 гривен, «аще будеть русинъ, любо гридинъ, любо купчина, любо ябетникъ, любо мечникъ, аще изъгои будеть, любо словенинъ ».
· Русин - младший княжеский дружинник: гридин - представитель боевой дружины;
· Купчина - дружинник, занимавшийся торговлей;
· Ябетник - дружинник, связанный с судебным процессом;
· Мечник - сборщик штрафов;
· Изгой - человек, потерявший связь с общиной;
· Словенин - житель словенской, то есть новгородской земли (Древнейшую Правду Ярослав даровал новогородцам), в данном контексте - рядовой житель.
Зависимое население
Основная статья: Ряд (договор)
· Привилегированное положение среди зависимых людей имели княжеские кормильцы, а также княжеские сельские и ратайные старосты (ратать - пахать, пахотный староста): «А въ сельскомъ старостѣ княжи и в ратаинѣмъ 12 гривнѣ» (ст. 24 Краткой Правды).
Низшее положение занимали смерды, холопы, рядовичи и закупы. За убийство смерда, холопа и рядовича взимался штраф в 5 гривен (ст. 25, 26 Краткой Правды).
· Смерд - крестьянин, в этом контексте зависимый крестьянин. Если после его смерти у него не оставалось незамужних дочерей, имущество смерда наследовал князь.
· Холопство могло быть обельным (полным) или закупным. Обель - пожизненный раб. Женский род - роба.
· Закуп - человек, взявший купу - долг, и ставший долговым рабом до тех пор, пока не отдаст или не отработает долг.
· Рядович - лицо, поступившее на службу и ставшее зависимым по «ряду», то есть договору.
В Русской Правде отражено право-привилегия, охранявшее положение знати и других лиц: наказание за причинение им имущественного вреда, двойная вира за убийство высокопоставленных слуг.
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Выкидыш - прекращение беременности, вследствие рождения плода до истечения 28 недель, когда он еще нежизнеспособен. Классификация выкидышей и причины невынашивания плода. Симптомы самопроизвольного аборта. Неотложная помощь и лечение при угрозе выкидыша.
реферат , добавлен 23.09.2011
Обследование до наступления беременности. Клиническая картина и диагностика переношенной беременности. Несовместимость организма матери и плода. Классификация невынашиваний по срокам возникновения. Лабораторно-инструментальные методы исследования.
презентация , добавлен 28.11.2015
Понятие и основные причины патологий беременности: невынашивания и перенашивания, преждевременных родов. Факторы риска и основные методы профилактики. Аборт как прерывание беременности сроком до 22 недель с массой плода
презентация , добавлен 03.03.2017
Понятие и причины невынашивания беременности как интегрированного ответа на неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, включающего самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 недель. Меры по диагностике и профилактике.
презентация , добавлен 29.12.2014
Исследование причин невынашивания беременности. Анализ роли акушерки в решении проблемы невынашивания беременности. Разработка и обоснование системы мероприятий, выполняемых акушеркой в родильном отделении для профилактики невынашивания беременности.
курсовая работа , добавлен 21.05.2014
Процесс развития яйцеклетки. Строение яйцеклетки, стадии ее оплодотворения. Протекание беременности: этапы развития плода, периоды формирования и роста внутренних органов. Характеристика признаков доношенности плода. Общая схема развития беременности.
реферат , добавлен 13.11.2010
Поражение эмбриона в первые недели беременности через кровь матери и хорион. Влияние краснухи на развитие плода. Пути передачи инфекции. Синдромом врожденной краснухи и его проявления у ребенка. Врожденные пороки сердца, нейросенсорная тугоухость.
реферат , добавлен 14.08.2013
Иммунопатологические процессы и патогенез привычного невынашивания беременности. Влияние аутоиммунных реакций на процессы имплантации, развития эмбриона и плода, течение беременности и исход родов. Клинические проявления при антифосфолипидном синдроме.
реферат , добавлен 03.08.2011
Классификация факторов, влияющих на развитие плода. Употребление алкоголя во время беременности и его влияние на плод. Опасность табачного дыма для будущего ребенка. Внутриутробная задержка роста и гипоксия плода при употреблении наркотиков матерью.
презентация , добавлен 08.12.2016
Понятие гестоза как осложнения беременности, причины его возникновения, патогенез, механизмы развития, классификация, признаки, диагностика и последствия для организма матери и ребенка. Теория иммунологической несовместимости тканей матери и плода.
Органоспе: цифические
Рис. 4.16. Роль экспрессии гена AIRE в индукции аутотолерантности к органоспецифическим антигенам. Экспрессия гена AIRE вызывает появление в медуллярных эпителиальных клетках тимуса малого количества органоспецифических антигенов нелимфоидных органов. Дифференцирующиеся Т-лимфоциты в процессе отрицательной селекции распознают эти антигены как на самих эпителиальных клетках, так и на дендритных клетках, презентирующих антигены эпителиоцитов. По-видимому, второй путь более эффективен
генов в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса (см. раздел 3.4.1.2). Внетимусные антигены экспрессируются случайным образом в очень ограниченном масштабе, однако достаточном для индукции к ним толерантности (рис. 4.16). Мутации гена AIRE приводят к развитию полиспецифических аутоиммунных процессов.
Наличие отрицательной селекции Т-клеток первоначально было доказано в опытах на мышах путем маркирования групп клонов на принадлежность β-цепей их ТCR к различным семействам. Так, клоны Т-клеток, специфичные к некоторым антигенам, несут TCR, содержащие β-цепи определенных семейств. Например, клоны, специфичные к самцовому антигену H-Y, экспрессируют β-цепь семейства Vβ6. У самцов, для которых H-Y является аутоантигеном, содержание Vβ6+ тимоцитов по мере их созревания снижается, а у самок, для которых Н-У - чужеродный антиген, доля таких тимоцитов, наоборот, возрастает. Особенно яркое доказательство наличия отрицательной селекции - эксперименты с использованием трансгенов (т.е. генов, вводимых в зародышевые клетки). Перенос перестроенных генов TCR известной специфичности приводит к экспрессии соответствующих TCR на всех Т-клетках. При одновременной экспрессии лиганда (антигена и молекул MHC соответствующего аллотипа) в тимусе на стадии CD4+ CD8+ тимоцитов элиминируются все Т-клетки. В определенной ситуации, например при низком уровне экспрессии корецептора CD8, некоторые клоны CD8+ Т-клеток избегают элиминации и мигрируют
на периферию. Это означает, что существует определенный порог сродства TCR к антигенному лиганду, который должен быть преодолен для осуществления отрицательной селекции.
Отрицательной селекции подвергаются и В-лимфоциты. Ее проходят в костном мозгу и, частично - в периферическом отделе иммунной системы незрелые В-клетки фенотипа IgM+ IgD- , а антигены презентируют стромальные клетки. Аутоспецифические В-клетки погибают вследствие апоптоза. Делеционный характер селекции показан в опытах с двойным переносом генов. Мышам одновременно трансфецировали ген яичного лизоцима и V-гены специфичного к нему BCR. В результате зрелые В-лимфоциты элиминировались при сохранении незрелых В-клеток. Таким образом, отрицательная селекция реализуется на этапе перехода от незрелых В-лимфоцитов к зрелым.
Аутотолерантность, обусловленную элиминацией клонов, распознающих собственные антигены, называют центральной. Она бывает наиболее эффективной при постоянной реализации в течение всей жизни, поскольку популяции Т- и В-лимфоцитов непрерывно обновляются и аутоспецифические клоны могут возникать в течение всей жизни. Как и любой биологический механизм, селекция клонов не достигает 100% эффективности, и единичные аутоспецифические клоны могут пополнять периферический пул лимфоцитов.
Редактирование и анергия
На периферии действует другие механизмы формирования аутотолерантности и предотвращения аутоагрессии. Распознавание аутоантигена в периферическом отделе иммунной системы служит сигналом для редактирования гена α-цепи TCR. Вновь экспрессируются гены RAG и осуществляется повторная перестройка гена TRAV , обычно приводящая к изменению специфичности TCR и утрате ею аутоспецифичности.
Если аутоспецифичность сохраняется при эмиграции Т-клетки их тимуса, индуцируется ее анергия, т.е. неотвечаемость. Условием ее формирования является отсутствие костимуляции при распознавании Т-клеткой аутоантигена (рис. 4.17). Это соответствует ситуации, когда антиген представляется Т-лимфоциту непрофессиональной АПК, лишенной костимулирующих молекул CD80 и CD86, способных осуществить дополнительную сигнализацию через молекулу CD28 (см. раздел 3.5.1.4). Если Т-лимфоцит распознает антиген на АПК в отсутствие костимуляции, полноценный активирующий сигнал не формируется, и клетка подвергается анергии. Это явление специфично - анергии подвергаются конкретные клоны Т-лимфоцитов.
Механизмы анергии раскрыты не полностью. Установлено, что формирование этого состояния сопряжено с ослабением активности рецепторной тирозинкиназы Lck, отсутствием или ослаблением фосфорилирования киназы ZAP-70 и адапторного белка LAT. Среди низкомолекулярных ГТФаз в этот поцесс в наибольшей степени вовлечен фактор р21ras. В связи с этим из основных сигнальных путей, запускаемых в клетке при актвиации через TCR/CD28, сильнее всего страдает MAP-каскад и особенно та его ветвь, которая зависит от Ras. Она приводит к формированию сигнальных факторов ERK и c-Fos. Однако активность JNK- и p38-ветвей MAP-каскада
4.3. Иммунологическая толерантность и анергия |
||||
На периферии |
||||
ДК Тимоцит
Рис. 4.17. Механизмы индукции анергии Т-лимфоцитов в тимусе и периферическом отделе иммунной системы. Главный механизм индукции анергии Т-клеток - отсутствие одного из компонентов костимулирующей системы в момент распознавания антигена. Может иметь значение отсутствие костимулирующих молекул (В7) на кортикальных эпителиальных клетках тимуса или соматических клетках вне тимуса или отсутствие молекул CD28 на созревающих тимоцитах
также ослабляется. В результате из трех основных транскрипционных факторов, активируемых при презентации антигена, в наибольшей степени нарушается образование фактора АР-1 (димера c-Fos/c-Jun). Среди генов, активируемых при передаче сигнала через ТСR/CD28, сильнее всего страдает экспрессия гена IL-2, наиболее важного для активации Т-клеток. Процессы анергии и активации различаются не только перечисленными особенностями передачи сигнала. Так, показана роль фактора Cbl-b в качестве ингибитора активации, а также вклад ряда других факторов в индукцию анергии. Обычным исходом анергии является ускоренная гибель клетки по механизму апоптоза.
Реальность анергии Т-лимфоцитов иллюстрирует следующий эксперимент. Мышам генотипа Н-2a трансфецировали гены Н-2b и одновременно - гены TCR, специфичного к Н-2b , таким образом, чтобы ген H-2b экспрессировался в клетках поджелудочной железы, а анти-H-2b TCR - в Т-лим- фоцитах. Тимоциты таких мышей реагировали на стимуляцию Н-2b образованием специфических Т-киллеров, тогда как периферические Т-клетки не реагировали на H-2b . Следовательно, у таких мышей клон анти-Н-2b Т-клеток не элиминировался в тимусе, но его реакция на эту молекулу MHC на периферии была подавлена. С помощью дополнительных экспериментов было показано по крайней мере временное присутствие на периферии ареактивных Т-клеток, специфичных к Н-2b . Таким образом можно продемонстрировать существование периферической толерантности, обусловленной не элиминацией, а анергией Т-клона.
Индукция анергии В-лимфоцитов более проблематична. Однако в соответствии с закономерностями иммунного ответа для предотвращения акти-
вации клонов В-лимфоцитов бывает достаточно элиминации или индукции анергии клонов Т-клеток той же специфичности.
Роль регуляторных Т-клеток
Однако индукции периферической толерантности по механизму анергии оказывается недостаточно для надежного предотвращения аутоагрессии. Существует еще один - третий механизм аутотолерантности, который опосредован регуляторными Т-клетками. В связи с активным характером такой толерантности и возможностью ее переноса сингенным реципиентам ее называют доминантной (толерантность, обусловленная элиминацией или анергией клонов, не только не может быть перенесена, но и устраняется при переносе интактных лимфоцитов в связи с присутствием в них реактивных клонов). Еще в 70-е годы было постулировано наличие в иммунной системе особой разновидности супрессорных Т-лимфоцитов, «запрещающих» реакцию на собственные антигены. Такие клетки назвали вето-клетками.
Реальность их существования была показана только в 1990-е годы, когда были описаны естественные регуляторные Т-клетки. Эти клетки, имеющие мембранный фенотип CD4+ CD25hi CTLA-4+ и экспрессирующие внутриклеточный дифференцировочный фактор FOXP3, охарактеризованы выше (см. раздел 3.3.2.5). Особенность развития этих клеток состоит в том, что они в значительной степени избегают отрицательной селекции. Порог сродства к аутоантигену, обеспечивающий запуск летального сигнала, для этих клеток выше, чем для всех остальных Т-лимфоцитов. В связи с этим некоторые CD4+ Т-клетки, специфичные к аутоантигенам, не подвергаются апоптозу и дифференцируются в регуляторные Т-лимфоциты. Они эмигрируют на периферию, их выявляют в лимфатических узлах и других лимфоидных тканях, эти клетки препятствуют активации аутоспецифических эффекторных Т-лимфоцитов, если таковые избежали элиминации и анергии на других этапах индукции толерантности. Таким образом, аутоспецифичность регуляторных Т-клеток не только не перерастает в аутоагрессию, но, наоборот, служит условием ее предотвращения.
Игнорирование
Суть игнорирования состоит в том, что антиген не может вызвать реакцию иммунной системы, если его концентрация в организме ниже пороговой (порог различен для разных молекул). Наличие такого порога важно и для формирования аутотолерантности, и для индукции иммунного ответа. Обычно аутотолерантность не формируется по отношению к молекулам, присутствующим в организме в очень низких концентрациях, однако при этом иммунный ответ также не развивается. В некоторых случаях концентрация таких веществ может возрастать. Это может происходить при опухолевом росте, приводящем к увеличению экспрессии опухолеассоциированного антигена, до того вырабатывавшегося немногочисленными клетками, или при иммунном ответе, когда значительно нарастает концентрация антител, несущих определенный идиотип. В этих ситуациях может развиться иммунный ответ на подобные антигены, к которым аутотолерантность не сформировалась. Вариант игнорирования - отсутствие реакции иммунной системы на антигены, изолированные от нее тканевыми барьерами, как это бывает в иммунологически привилегированных органах (см. раздел 4.3.2.3).
В этом случае нарушение барьера может привести к развитию аутоиммунного процесса.
Таким образом, аутотолерантность формируется с помощью трех активных механизмов - элиминации клонов в ходе отрицательной селекции (центральная толерантность), анергии клонов в периферическом отделе иммунной системы (периферическая толерантность) и контроля со стороны аутоспецифичных регуляторных Т-лимфоцитов. Важен также феномен игнорирования антигенов, присутствующих в слишком низких концентрациях или недоступных для распознавания иммунной системой. Относительный вклад этих механизмов в предотвращение аутоагрессии оценить трудно. По-видимому, все они обязательны для поддержания аутотолерантности. Отключение процесса отрицательной селекции и предотвращение развития регуляторных клеток неизбежно приводят к развитию фатальных полиспецифических аутоиммунных процессов. Нарушение аутотолерантности служит основой аутоиммунных заболеваний - одного из основных проявлений иммунопатологии.
4.3.2.2. Выбор между активацией и анергией в лимфоидной ткани слизистых оболочек
Среди иммунологических феноменов, имеющих отношение к иммунологической неотвечаемости, одним из первых был описан паралич Фельтена - устойчивая блокада образования специфических антител в ответ на введение per os высокой дозы пневмококкового полисахарида. В последующем было открыто явление пищевой толерантности - индукция иммунологической толерантности в ответ на пероральное введение антигенов. Отсутствие иммунного ответа при этом проявлялось и при введении антигена другими путями, в том числе парентерально. Природа пищевой толерантности стала понятной только после открытия механизмов мукозального иммунитета.
При любом пути поступления антигенного материала через слизистую оболочку (при участии М-клеток, путем активного захвата дендритными клетками в просвете органа или через поврежденную слизистую) он захватывается АПК, прежде всего дендритными. Они преимущественно и определяют реакцию иммунной системы на макромолекулы, поступающие в организм через тканевые барьеры (рис. 4.18).
Решающим в судьбе этих чужеродных веществ является наличие или отсутствие в их составе PAMP. Как известно, к ним относят молекулы или их фрагменты, по которым организм при помощи паттернраспознающих рецепторов опознает потенциально опасные микроорганизмы (TLR, NOD и др.). Основные носители таких рецепторов - клетки врожденного иммунитета (в первую очередь макрофаги), однако эти рецепторы присутствуют также на поверхности многих других клеток, в том числе эпителиальных клеток барьерных тканей. Если в поступающих через слизистый барьер молекулах PAMP отсутствуют, события развиваются по сценарию, обусловленному отсутствием активации клеток врожденного иммунитета и развития воспалительной реакции.
При таких условиях поступления чужеродного материала через кишечную стенку дендритные клетки не получают активирующих стимулов через TLR и не испытывают действия провоспалительных цитокинов,
Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма... |
|||||||
Комменсалы |
Патогены |
||||||
антигены |
|||||||
Эпителий |
Эпителий |
||||||
Макрофаг TGFβ |
Макрофаг IL:1 |
||||||
Толерантность |
Синтез IgA |
Клеточный |
Синтез IgA |
||||
иммунный ответ |
|||||||
Рис. 4.18. Выбор между активацией и анергией Т-клеток слизистой оболочки кишечника при поступлении антигенов, несущих образы патогенности и лишенных их. В отсутствие РАМР в составе поступающих молекул (пищевых, принадлежащих комменсалам) не происходит активации макрофагов, эпителиоцитов и дендритных клеток; преобладает секреция супрессорных цитокинов; костимулирующие молекулы на дендритных клетках экспрессированы слабо. Это предопределяет развитие анергии. Наличие образов патогенности (при поступлении патогенов) активирует перечисленные клетки, побуждает их секретировать провоспалительные цитокины, усиливает экспрессию костимулирующих молекул, что обеспечивает активацию Т-клеток и развитие иммунного ответа. В наименьшей степени эти различия сказываются на синтезе IgA
которые в этой ситуации не вырабатываются макрофагами и другими клетками врожденного иммунитета. Напротив, на них действуют супрессорные факторы, вырабатываемые покоящимися клетками - макрофагами (простагландин E2) и эпителиальными клетками (TGFβ, TSLP). Это обусловливает приобретение дендритными клетками толерогенной активности и мембранного фенотипа, характеризуемого слабой экспрессией молекул MHC и костимулирующих молекул CD80 и CD86. Толерогенные дендритные клетки секретируют не IL-12, как иммуногенные дендритные клетки, а IL-10 - цитокин, подавляющий клеточный иммунный ответ, хотя и способствующий развитию гуморального иммунного ответа. Ключевые события в формировании толерогенных дендритных клеток происходят в пейеровых бляшках, где, как правило, эти клетки впервые взаимодействуют с антигенами, поступающими через М-клетки. При отсутствии пейеровых бляшек формирования оральной толерантности не происходит.
Такие дендритные клетки в обычном ритме поступают в лимфу и доставляются в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции не происходит усиления экспрессии костимулирующих молекул CD80, CD86 и других и не индуцируется синтез IL-12. В результате при контакте толерогенных дендритных клеток с CD4+ Т-клетками в тимусзависимых зонах лимфоузлов не происходит активации Т-клеток, их последующей пролиферации и дифференцировки в Т-хелперы. Напротив, индуцируется анергия Т-лимфоцитов, часто приводящая к их ускоренной гибели. Одновременно с этим происходит развитие регуляторных Т-клеток. Результат этих процессов - индукция иммунологической толерантности (неотвечаемости)
к антигенам, фрагменты которых доставлены в лимфоузел дендритными клетками.
Этот механизм чрезвычайно важен для поддержания толерантности
к антигенам пищи и симбиотических микроорганизмов. Последние экспрессируют PAMP, однако, вероятно, их набор отличается от такового у патогенов, в результате чего при взаимодействии с клетками иммунной системы преобладающими оказываются толерогенные эффекты. Этот аспект толерантности организма к антигенам симбионтов пока до конца не выяснен. Нарушение толерантности к антигенам пищи и симбионтов, помимо аутоиммунной патологии, вызывает ряд заболеваний, обусловленных нарушением толерантности к таким внешним антигенам, не связанным с патогенностью. При срыве толерантности к пищевым антигенам развивается пищевая аллергия, обусловленная повышенной активностью Th2-клеток и IgE+ В-клеток. К некоторым пищевым антигенам (например, глютену) формируется особотяжелая форма непереносимости. Нарушение толерантности к антигенам комменсалов приводит к развитию различных
форм воспалительных заболеваний кишечника. При преобладании активации Th1-клеток с повышенной выработкой IFNγ и TNFα развивается болезнь Крона, при гиперактивации Th2-клеток с повышенной выработкой IL-4 и IL-13 - язвенный колит.
Если через слизистые оболочки поступают патогены или их PAMP-со- держащие продукты, клетки реагируют на такие антигены на ином фоне, формируемом клетками врожденного иммунитета (см. раздел 2.2). Распознавание PAMP макрофагами приводит к их активации, секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Это влечет за собой эмиграцию лейкоцитов из кровотока и другие проявления воспалительной
реакции. Эпителиальные клетки реагируют сходным образом и становятся дополнительным источником IL-1β и других провоспалительных цитокинов. Выработка супрессорных факторов макрофагами и эпителиальными клетками, наоборот, ослабляется. Такой ход событий предопределяет активацию дендритных клеток, а затем их миграцию из барьерных тканей в региональные лимфатические узлы.
Аналогичный выбор между индукцией анергии и активацией клеток иммунной системы с последующим иммунным ответом в меньшем объеме осуществляется в слизистой оболочке дыхательных путей при поступлении аэроантигенов. При стимуляции лимфоидной ткани респираторного тракта в отсутствие воспалительного фона индуцируется анергия Т-клеток и системная иммунологическая толерантность к аэрогенным антигенам.
Так, аэрогенное введение растворимого белка овальбумина вызывает развитие толерантности к этому антигену. Нарушение толерантности к аэрогенным антигенам приводит к формированию респираторной формы аллергии - более частой патологии, чем пищевая аллергия.
4.3.2.3. Иммунологически привилегированные органы
Понятие «иммунологически привилегированные органы» введено П. Медаваром (P. Medawar ) для обозначения органов, при трансплантации
в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии, если не происходит васкуляризации трансплантата. «Классические» иммунологически привилегированные органы - внутренние камеры глаза, головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, а также беременная матка. Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно связывали с наличием гематотканевого барьера, отсутствием лимфатического дренажа, т.е. с изоляцией органа от иммунной системы
в связи выключением афферентного звена иммунных процессов. Позже выяснилось, что изоляция не является абсолютной, и в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе активные (табл. 4.6).
Само существование иммунопривилегрированных зон объясняют необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Если такое повреждение органов особенно нежелательно (органы размножения, центральная нервная система и т.д.), они «снабжаются» иммунологическими привилегиями.
Таблица 4.6. Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы
Место действия |
Механизмы |
||
Изоляция |
Пасивная |
Тканевой барьер, отсутствие |
|
лимфооттока |
|||
Иммуносу- |
Активная |
Дефицит анигенпрезентирую- |
|
щих клеток, растворимые и кле- |
|||
точные супрессорные факторы |
|||
Иммунорегу- |
Системное |
Активная |
Системная толерантность, регу- |
ляторные Т-клетки |
|||
В понятие изоляции включается наличие тканевого барьера, образованного в разных случаях эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками. Иногда барьер достаточно труднопроницаем. Например, в камеры глаза не проникают даже красители с молекулярной массой порядка 350 Да. Другая сторона изоляции - отсутствие лимфатического оттока. Таким образом, в иммунную систему не поступает информация об антигенах, присутствующих в привилегированных зонах. Тщательный анализ показал, что, несмотря на реальное наличие барьера, изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание.
Среди локальных иммуносупрессорных факторов следует назвать прежде всего цитокины (TGFβ, IL-10), гормоны и нейропептиды (соматостатин, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ). В этих тканях обычно активны белки контроля системы комплемента, ответственные за быструю инактивацию компонентов комплемента. Среди клеточных факторов иммуносупрессии наиболее важно наличие в привилегированных органах достаточно большого числа естественных регуляторных Т-клеток. Иммуносупрессия обусловлена также низким содержанием АПК, экспрессирующих молекулы MHC-II.
Наиболее своеобразное проявление активной формы изоляции иммунопривилегированных органов - экспрессия на клетках тканевых барьеров молекул, передающих сигналы к развитию апоптоза - FasL и TRAIL. Fas-лиганд индуцирует апоптоз через связывание с Fas-рецептором, CD95, который присутствует на большинстве активированных лимфоцитов, включая эффекторные Т-клетки. Аналогичным действием обладает TRAIL, передающий летальный сигнал через рецептор DR5. Таким образом, даже если в силу проницаемости барьеров происходит сенсибилизация иммунной системы против антигенов изолированного органа и образовавшиеся цитотоксические Т-клетки мигрируют в этот орган, в момент преодоления тканевого барьера они получают сигнал через FasL или TRAIL и подвергаются апоптозу.
Поскольку все перечисленные механизмы не гарантируют полной иммунологической изоляции, существует дополнительный - системный уровень защиты, состоящий в ограничении иммунного ответа при возникновении условий для его развития. Такую ситуацию можно смоделировать, инъецируя чужеродный антиген, например, в переднюю камеру глаза. При этом развивается «усеченная» форма иммунного ответа, состоящая в заведомо ослабленной гиперчувствительности замедленного типа, формировании антител, не связывающих комплемент (IgG2, IgG4, IgA) и образовании адаптивных регуляторных Т-клеток.
При этом в организме системная иммунологическая толерантность к антигенам иммунопривилегированных органов отсутствует (прежде всего благодаря изолированности органа от иммунной системы). С этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, рассматриваемая как «плата» за привилегии. Для развития аутоиммунных процессов необходимо сочетание нарушения тканевого барьера с развитием локального воспаления, порождающее активацию клеток врожденного иммунитета, включая АПК, молекулами, несущими PAMP. Такая активация приводит к усилению экспрессии молекул MHC-II, костимулирующих молекул и к секреции цитокинов, направляющих иммунный ответ по Th1- и Th17-зависимым путям (см. раздел 3.5.3).
Таким образом, современная трактовка иммунопривилегированных зон предполагает наряду с наличием барьеров, создающих механическую изоляцию от иммунной системы, многочисленные активные, в том числе системные факторы, обеспечивающие локальную иммуносупрессию. Эти факторы комплексно защищают данную зону организма от деструктивных иммунных процессов, направленных против патогенов, но не от деструктивных аутоиммунных процессов.
В настоящее время проявляется тенденция к расширенному толкованию понятия «иммунологически привилегированные зоны». В них включают, например, слизистые оболочки кишечника, в которых иммунный ответ запускается избирательно против патогенов, но не против комменсалов и антигенов пищи. Другой пример расширенной трактовки этого понятия - причисление к иммунопривилегированным зонам опухолей, поскольку ответ на их антигены блокируется сложным комплексов механизмов (см. раздел 4.1.2.4). Наконец, к иммунологически привилегированным «органам» относят развивающийся плод.
4.3.2.4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода
Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.
Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.
Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).
Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте
Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.
Иммунологически привилегированные органы (органы, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения) Классические иммунологически
привилегированные органы:
- внутренние камеры глаза
- головной мозг
- семенники
- яичники
- волосяные фолликулы
- беременная матка
Существование в организме иммунологически
привилегированных зон связано с необходимостью
предотвращения воспалительной реакции, обусловленной
иммунными механизмами повреждающими органы сильнее
патогенов.
Особенности иммунологически привилегированных органов
1. Изоляция (на локальном уровне):- тканевой барьер (образован эндотелиальными,
мезотелиальными или эпителиальными клетками)
- отсутствие лимфооттока (в иммунную систему не
2.
поступает информация об антигенном составе этих
органов)
Иммуносупрессия (на локальном уровне):
- дефицит АПК
- наличие локальных иммуносупрессорных
факторов
гуморальных: ЦК – ТРФβ, ИЛ-10; гормоны и нейропептиды
соматостатин, кальцитонин, АКТГ, меланоцитстимулирующий
гормон; система комплемента
клеточных: большое число Тreg, низкое содержание АПК,
экспрессирующих молекулм МНС 2 класса
Особенности иммунологически привилегированных органов (продолжение)
3. Иммунорегуляция (на системном уровне):- системная толерантность
- регуляторные Т-лимфоциты
- экспрессия на клетках тканевых
барьеров FasL - молекул, индуцирующих
апоптоз – (при образовании и проникновении
ЦТЛ в момент преодоления тканевого барьера
они через FasL получают сигнал к апоптозу)В настоящее время понятие «иммунологически
привилегированных зон» расширено, в них включены:
- слизистая оболочка кишечника (иммунный
ответ запускается избирательно против
патогенов, но не против комменсалов и
антигенов пищи)
- опухоли (иммунный ответ на антигены
опухоли блокируется сложными механизмами)
- развивающийся плод (аутотрансплантат) –
генетические различия матери и плода
благоприятствуют нормальному течению
беременностиОплодотворение- иммунный процесс,
представляющий специфическое взаимное
распознавание поверхностных детерминант на
яйцеклетке и сперматозоиде.
«Феномен оплодотворения есть реакция
антиген-антитело» (F.Lillie, 1912)
История открытия мужских половых клеток
Сперматозоиды были открыты в 1678 г.микроскопистами А. Ван Левенгуком и Н.
Хартсекером.
Левенгук первоначально считал их
«паразитическими животными», живущими в
сперме (отсюда происходит название
сперматозоиды (sperma – семя, зерно; zoos –
животные)
Позднее оба автора пришли к мысли, что
каждый спермий содержит преформированное
животное, а самка только предоставляет
«питательную почву» для его развития.
Роль, выполняемая спермием в процессе
оплодотворения, была выяснена только в XIX
столетии.1826 г. - открытие
яйцеклетки
млекопитающих русским
эмбриологом Карлом Бэром
Зрелый сперматозоид имеет длину до 50-60 мкм, состоит из головки, шейки и хвостовой части.
Головка сперматозоида, имеющая овальную форму,содержит ядро, окруженное тонким слоем
протоплазмы.
В результате колебательных движений хвостовой
части сперматозоиды способны совершать
самостоятельные движения со скоростью 2-3
мм/мин.
Способность к движениям сперматозоиды получают
после их контакта с секретом семенных пузырьков
и предстательной железы - семенной жидкости.
10. Антигены сперматозоидов и семенной плазмы
групп крови - АВОтканевой совместимости - HLA I и II
класса
дифференцировочные - T/t антигены
рецепторы к Fc IgG
оболочный SCA (Spermatozoa Coatiug
Antigen)
Антиген МА-1
11. Характеристика МА-1 антигена сперматозоида
МА-1 Аг взаимодействует соспецифическим рецептором
блестящей оболочки яйцеклетки
Выраженность экспрессии рецептора к
МА-1 не постоянна и зависит от
многих факторов:
Блокада рецептора эндогенными
белками
Удаление рецептора различными
ферментами
Подавление экспрессии рецептора
стрессовыми факторами
12. Яйцеклетка – женская половая клетка, округлой формы, диаметром примерно 130 мкм
В цитоплазме яйцеклетки (ооплазме)содержатся совокупность питательных
веществ - желток.
Снаружи яйцеклетка покрыта
непроницаемой для макромолекул и
лимфоцитов блестящей оболочкой
Яйцеклетки образуются в результате
оогенеза под контролем гонадотропных
гормонов (ФСГ, ЛГ), стероидных гормонов
(эстрогенов, андрогенов, прогестерона)
13. Антигены яйцеклетки:
антигены HLAдифференцировочные T/t антигены
специфические
антигены прозрачной зоны
14. Биологические функции прозрачной зоны яйцеклетки
защита фолликулярных ооцитовсвязывание сперматозоидов в начальной стадии
фертилизации
предупреждение полиспермии
осмотическая регуляция яйцеклетки и
развивающегося эмбриона
ограничение и защита яйцеклетки и эмбриона в
яйцеводе и матке
участие в начальных стадиях имплантации
15. СИСТЕМА МЕСТНОЙ ЗАЩИТЫ СЛИЗИСТЫХ РЕПРОДУКТИВНОГО ТРАКТА
Гистогематические барьеры слизистых оболочек:«Экологические ниши»: - плоский влагалищный эпителий
- цилиндрический эпителий шейки матки
- цервикальные железы
Нормальная микрофлора влагалища и шейки матки
(лактобактерии, бифидобактерии и другие).
ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ:
Иммуноглобулины
(IgM, IgG, IgA, sIgA)
Цитокины (ИФН)
Комплемент
Лизоцим, β-лизины
Лактоферрин
Трансферрин
Фибронектин
Альбумины
КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ:
Лимфоциты (T, B, NK)
Макрофаги
Нейтрофилы
Эпителиальные клетки
16. Плацента
обеспечивает:обмен веществ между матерью и плодом
защищает плод от инфекционных агентов и
от иммунной системы матери
гормональную подготовку к родам и
последующей лактации.
гормоны плаценты, ее растворимые и
фиксированные иммуносупрессорные факторы,
почти полная механическая непроницаемость
для лимфоцитов и материнских антител
делают ее уникальным иммунорегуляторным
барьером.
17.
18. Функции плаценты (обеспечение иммунологического равновесия между матерью и плодом)
1. Обменная (транспортная) функциятранспорт IgG к плоду
доставка в кровь матери продуцируемого
плодом α-фетопротеина, эстрогенов и
ГКС, синтезируемых надпочечниками
плода, клеток трофобласта, лейкоцитов
и эритроцитов
19. Функции плаценты (продолжение)
2. Барьерная функция (предохранение эмбриона отвредных воздействий со стороны организма матери)
Сорбция анти-HLA-антител, направленных
против отцовских HLA-антигенов
(анти-HLA-антитела не проявляют
цитотоксической активности по отношению к
трофобласту за счет инактивации С3конвертазы системы комплемента)
20. Функции плаценты (продолжение)
3. Иммунорегуляторная функция(осуществляется путем синтеза гормонов с
иммуносупрессивной активностью, необходимых для
поддержания иммунологического равновесия в
системе мать-плод)
Цитокины (ИЛ-10, ГМ-КСФ)
Простогландин Е2 (ингибирует активность
рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах)
Хорионический гонадотропин (ингибирует
процессинг и презентацию Аг макрофагами)
Трофобластический бета1-гликопротеин
Плацентарный лактоген
Прогестерон индуцированный фактор
Альфа-фетопротеин
21. Иммунные механизмы, обеспечивающие выживание и нормальное развитие плода (полуаллогенного трансплантата)
отсутствие на клетках трофобластаклассических Аг HLA I и II классов
сдвиг функционального баланса Т-хелперов в
сторону клеток 2 типа (Тх2)
иммунорегуляторная роль плаценты,
обеспечивающая иммуносупрессивный фон в
организме матери
22. Механизмы толерантности матери к плоду
1. анти-HLA-антитела (не оказываютцитотоксического эффекта на плацентарную
ткань за счет присутствия на поверхности
трофобласта факторов, инактивирующих С3конвертазу→не активируется комплемент→ не
реализуется цитотоксическое действие антиHLA-антител
2. Особенностями трофобласта (экспрессия на его
клетках молекул «неклассического» HLA-G локуса,
ингибирующих рецепторы ЕК-клеток, их
киллинговый эффект по отношению к
трофобласту
3. Синтез IgG антител (блокирующих антител) в
организме беременной против специфических
антигенов трофобласта, предохраняющих его от
иммунных реакций матери
23. Факторы иммуносупрессии при беременности:
1Фактор. ранней беременности (ФРБ) – появляется сразупосле оплодотворения яйцеклетки, тормозит
распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки.
ФРБ-α (продуцируется на яйцеводах и фиксируется на
лимфоцитах)
ФРБ-β (синтезируется желтым телом)
2. Антиген TLX (трофобласт-лимфоцитперекрестный
антиген), сенсибилизация к которому создает необходимый
фон для развития механизмов супрессии.
3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов HLA I
класса (препятствуют созреванию трофобластических Ткиллеров)
4. Наличие на трофобласте антигенов HLA-G локуса
(способствуют созреванию Т-супрессоров, подавлению функции
ЕК-клеток)
5. Супрессия функции макрофагов
24. Факторы иммуносупрессии при беременности (продолжение)
6. Барьерная функция плаценты7. Роль плаценты, как сорбента HLA-антител
8. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к
локальной иммуносупрессии за счет ХГТ, плацентарного
лактогена, прогестерониндуцированного фактора (подавляет
функцию ЕК-клеток, ФНО-α; усиливает функцию Тх-2,
продукцию ГКС, ТРФ-β, ПГЕ-2)
9. Онкофетальный α-фетопротеин, обладающий мощным
иммуносупрессивным потенциалом
10. Усиление функции Тх-2 – повышение продукции ИЛ-4,
ИЛ-10, блокирующих антител (IgG1)
11.Снижение функции Тх-1 – уменьшение продукции ИЛ-2,
ИФН-γ, ФНО-α, цитотоксических IgG2, оказывающих
цитопатогенный эффект на клетки трофобласта.
25. Супрессорный иммунитет при беременности обеспечивается:
увеличением популяции клеток - супрессоров(специфических - действующих против МНС антигенов плода отцовского происхождения;
неспецифических - гормонозависимых)
продукцией супрессорных факторов
местной иммуносупрессией
26. Бесплодие и привычное невынашивание беременности
27. Иммунологические критерии невынашивания беременности
наличие не менее 3-х самопроизвольныхвыкидышей в анамнезе без установленной
этиологии, отсутствие детей в данном браке
совпадение (гомозиготность) супругов не
менее чем по двум HLA-антигенам
ослабленный иммунный ответ лимфоцитов
беременной на аллоантигены мужа и плода
высокий титр противоспермальных антител
наличие аутоиммунных реакций, направленных
против антигенов прозрачной зоны яйцеклетки.
снижение супрессорной активности сыворотки
беременной.
28. Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия
Бесплодие в браке может быть обусловленоследующими иммунными факторами:
Вторичным иммунодефицитом у жены (инфекция
→воспаление→нарушение эндокринно-иммунных
взаимодействий →ВИД)
Антиспермальным - антигаметным иммунным
конфликтом (воспаление →активация местного
иммунитета →снижение иммуносупрессивных
свойств семенной плазмы); генетическая
предрасположенность иммунной системы женщины
к усиленному антителосинтезу
Повышенной степенью гистосовместимости
между супругами (относительное бесплодие)
29. Лечение невынашивания беременности
- трансплантация кожноголоскута от мужа
- предварительная внутрикожная
иммунизация взвесью
лимфоцитов мужа
30. Трансплантация кожного лоскута от мужа
Подсадка кожного лоскута осуществляется какперед планируемой беременностью, так и в сроки
до 6-8 недель беременности и повторно до 14-
15недель.
Техника выполнения: на плече беременной
рассекается кожа до подкожной клетчатки,
формируется карман величиной 1 х 1,5 см; в карман
подшивается лоскут кожи.
Приживание кожного лоскута наблюдается в
течение 2-3 недель, затем он отторгается.
В данном случае положительный эффект
достигается благодаря дополнительной
изосенсибилизации жены HLA – антигенами мужа
как I, так и II класса, которые экспрессированы на
клетках эпителия кожного лоскута.
31. Внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа
Проводится сразу же после окончания менструации.Принцип метода: лимфоциты периферической крови мужа
(не менее 200 млн), вводятся женщине внутрикожно в 10-15
точек на плече либо в межлопаточной области.
Иммунизацию проводят в течение 2-3 циклов перед
планируемой беременностью.
В случае привычного невынашивания повторяют на 6-й и 12
неделях беременности.
Иммунизация способствует повышению степени
сенсибилизации к HLA-гаплотипу мужа и формированию
супрессорного механизма, защищающего зиготу (плодное
яйцо) от цитотоксических антител матери.